Microsoft Word - Inspra 25mg_50mg apv tabl_ZA_ _C

Transkripts

1 ZĀĻU APRAKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS INSPRA 25 mg apvalkotās tabletes INSPRA 50 mg apvalkotās tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 25 mg eplerenona (Eplerenonum). Katra tablete satur 50 mg eplerenona (Eplerenonum). Palīgvielas: Katra 25 mg tablete satur 35,7 mg laktozes monohidrāta (skatīt 4.4 apakšpunktu). Katra 50 mg tablete satur 71,4 mg laktozes monohidrāta (skatīt 4.4 apakšpunktu). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā. 3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete 25 mg tabletes: dzeltenas tabletes, kurām vienā pusē iespiests stilizēts uzraksts Pfizer un otrā pusē NSR virs skaitļa mg tabletes: dzeltenas tabletes, kurām vienā pusē iespiests stilizēts uzraksts Pfizer un otrā pusē NSR virs skaitļa KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Eplerenons indicēts: papildus standarta terapijai, ieskaitot beta blokatorus, lai samazinātu kardiovaskulārās mirstības un saslimstības risku stabiliem pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju (kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF (angl. LVEF)) 40 %) un sirds mazspējas klīniskām pazīmēm pēc tikko pārciesta miokarda infarkta. papildus standarta optimālai terapijai, lai samazinātu kardiovaskulārās mirstības un saslimstības risku pieaugušiem pacientiem ar NYHA II klases (hronisku) sirds mazspēju un kreisā kambara sistolisku disfunkciju (KKIF 30 %) (skatīt 5.1 apakšpunktu). 4.2 Devas un lietošanas veids Individuālai devas pielāgošanai pieejamas tabletes ar stiprumu 25 mg un 50 mg. Maksimālā dienas deva ir 50 mg. Sirds mazspējas pacientiem pēc miokarda infarkta: Eplerenona ieteicamā uzturošā deva ir 50 mg vienu reizi dienā. Terapija jāuzsāk ar devu 25 mg reizi dienā un pēc tam, vēlams 4 nedēļu laikā, to jāpalielina līdz plānotai devai 50 mg reizi dienā, ņemot vērā kālija līmeni serumā (skatīt 1.tabulu). Eplerenona lietošana parasti jāuzsāk 3 14 dienu laikā pēc akūta miokarda infarkta.

2 Pacientiem ar NYHA II klases (hronisku) sirds mazspēju: Hroniskas sirds mazspējas (NYHA II klase) pacientiem ārstēšana jāuzsāk ar 25 mg dienā un vēlams 4 nedēļu laikā devu palielināt līdz mērķa devai 50 mg dienā, ņemot vērā kālija līmeni asinīs (skatīt 1.tabulu un 4.4 apakšpunktu). Pacientiem, kuriem kālija līmenis serumā > 5,0 mmol/l, nedrīkst uzsākt eplerenona lietošanu (skatīt 4.3 apakšpunktu). Kālija līmenis serumā jānosaka pirms eplerenona lietošanas uzsākšanas, terapijas pirmās nedēļas laikā un vienu mēnesi pēc terapijas sākuma vai devas maiņas. Pēc tam kālija līmenis jānosaka periodiski pēc vajadzības. Pēc terapijas uzsākšanas deva jāpielāgo atkarībā no kālija līmeņa serumā, kā norādīts 1.tabulā. 1.tabula: devas pielāgošana terapijas laikā Kālija līmenis serumā Rīcība Devas pielāgošana (mmol/l) < 5,0 Palielināt devu No 25 mg katru otro dienu uz 25 mg reizi dienā No 25 mg reizi dienā uz 50 mg reizi dienā 5,0 5,4 Saglabāt devu Devu nemaina 5,5 5,9 Samazināt devu No 50 mg reizi dienā uz 25 mg reizi dienā No 25 mg reizi dienā uz 25 mg katru otro dienu Devu 25 mg katru otro dienu atcelt pavisam 6,0 Atcelt zāles Devu nepielāgo Pēc tam, kad eplerenona terapija pārtraukta sakarā ar kālija līmeņa pieaugumu serumā 6,0 mmol/l, var atsākt eplerenona lietošanu pa 25 mg katru otro dienu tad, kad kālija līmenis ir nokrities zem 5,0 mmol/l. Bērni un pusaudži Nav datu, kas ļautu rekomendēt eplerenona lietošanu pediatriskā populācijā, tādēļ lietošana šajā vecuma grupā nav ieteicama. Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Vecumā pavājinās nieru funkcija, tādēļ gados vecākiem cilvēkiem ir lielāks hiperkaliēmijas risks. Šis risks var būt vēl lielāks, ja pacientam ir arī blakus slimības, kuru dēļ palielinās sistēmiskā iedarbība, it īpaši vieglas vai mērenas pakāpes aknu darbības traucējumi. Ieteicams regulāri pārbaudīt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4 apakšpunktu). Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar vieglas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Ieteicams regulāri pārbaudīt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4 apakšpunktu) un pielāgot devu atbilstoši 1. tabulai.. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ml/min) ārstēšana jāuzsāk ar 25 mg katru otro dienu un deva jāpielāgo atkarībā no kālija līmeņa (skatīt 1.tabulu). Ieteicams periodiski pārbaudīt kālija koncentrāciju serumā (skatīt 4.4 apakšpunktu). Nav pieredzes pacientiem ar sirds mazspēju pēc miokarda infarkta, kuriem kreatinīna klīrenss <50 ml/min. Šiem pacientiem eplerenons jālieto ar piesardzību. Pacientiem ar kreatinīna klīrensu <50 ml/min pētīta devas virs 25 mg dienā nav pētītas.

3 Kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) (skatīt 4.3 apakšpunktu). Eplerenonu nav iespējams izvadīt ar hemodialīzi. Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu darbības traucējumiem sākuma devas pielāgošana nav nepieciešama. Tā kā pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu darbības traucējumiem eplerenona sistēmiskā iedarbība ir paaugstināta, ieteicams šiem pacientiem, sevišķi gados vecākiem cilvēkiem, bieži un regulāri pārbaudīt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4 apakšpunktu). Līdztekus lietotās zāles Ja vienlaikus tiek lietoti vāji vai mēreni aktīvi CYP3A4 inhibitori, piemēram, amiodarons, diltiazēms, verapamils, eplerenona sākuma deva var būt 25 mg reizi dienā. Deva nedrīkst būt lielāka par 25 mg reizi dienā (skatīt 4.5 apakšpunktu). Eplerenonu var lietot ēšanas laikā vai starp ēdienreizēm (skatīt 5.2 apakšpunktu). 4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret eplerenonu vai jebkuru no palīgvielām (skatīt 6.1 apakšpunktu). Pacientiem ar kālija līmeni serumā pirms terapijas >5,0 mmol/l. Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (egfr < 30 ml/min uz 1,73m 2 ). Pacientiem ar smagu aknu mazspēju (C klase pēc Child-Pugh). Pacientiem, kuri lieto kāliju aizturošus diurētiskus līdzekļus, kāliju saturošus uztura bagātinātājus vai spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piem., itrakonazolu, ketokonazolu, ritonavīru, nelfinavīru, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu) (skatīt 4.5 apakšpunktu). Eplerenona vienlaikus lietošana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem un angiotensīna receptoru blokatoriem (ARB). 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Hiperkaliēmija. Sava darbības mehānisma dēļ eplerenons var izraisīt hiperkaliēmiju. Visiem pacientiem jānosaka kālija līmenis serumā, uzsākot terapiju un mainot devu. Pēc tam ieteicama periodiska kālija līmeņa pārbaude, it sevišķi pacientiem ar hiperkaliēmijas rašanās risku, kā gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar nieru mazspēju (skatīt 4.2 apakšpunktu) un pacientiem ar diabētu. Paaugstināta hiperkaliēmijas riska dēļ nav ieteicama kāliju saturošu uztura bagātinātāju lietošana pacientiem, kuri uzsākuši eplerenona lietošanu. Samazinot eplerenona devu, kālija līmenis serumā pazeminās. Vienā pētījumā novērots, ka hidrohlortiazīda pievienošana eplerenona terapijai novērš kālija līmeņa palielināšanos serumā. Hiperkaliēmijas risks var palielināties, lietojot eplerenonu vienlaikus ar angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru un/ vai angiotensīnu receptoru blokatoru (ARB). Nedrīkst lietot vienlaikus eplerenonu ar angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru un angiotensīnu receptoru blokatoru (ARB) (skatīt 4.3 un 4.5 apakšpunktus). Traucēta nieru funkcija. Visiem pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, arī ar diabētisko mikroalbuminūriju, regulāri jākontrolē kālija līmenis serumā. Hiperkaliēmijas risks palielinās līdz ar nieru funkcijas pavājināšanos. Kaut EPHESUS pētījumā iegūtie dati par pacientiem ar 2.tipa diabētu un mikroalbuminūriju ir ierobežoti, tomēr šajā nelielajā pacientu grupā bieži novēroti hiperkaliēmijas gadījumi. Tādēļ šādi pacienti jāārstē piesardzīgi. Eplerenonu nevar izvadīt dialīzes ceļā (skatīt 4.2 un 4.3 apakšpunktus). Traucēta aknu funkcija. Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu darbības traucējumiem (A vai B klase pēc Child-Pugh) nav novērota kālija līmeņa paaugstināšanās serumā virs 5,5 mmol/ļ. Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu darbības traucējumiem jāseko elektrolītu līmenim

4 serumā. Eplerenona lietošana pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem nav pētīta, tādēļ tā lietošana šādiem pacientiem ir kontrindicēta (skatīt 4.2 un 4.3 apakšpunktus). CYP3A4 inducētāji. Nav ieteicams eplerenonu lietot kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (skatīt 4.5 apakšpunktu). Litiju, ciklosporīnu, takrolimu nav ieteicams lietot eplerenona terapijas laikā (skatīt 4.5 apakšpunktu). Laktoze. Tabletes satur laktozi, un tās nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Farmakodinamiskā mijiedarbība Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi un kāliju saturoši uztura bagātinātāji. Paaugstinātā hiperkaliēmijas riska dēļ eplerenonu nedrīkst nozīmēt pacientiem, kuri lieto kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus vai kāliju saturošus uztura bagātinātājus (skatīt 4.3 apakšpunktu). Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi var pastiprināt hipotensīvo līdzekļu un citu diurētisko līdzekļu darbību. AKE inhibitori, angiotensīna receptoru blokatori (ARB). Hiperkaliēmijas risks var palielināties, lietojot eplerenonu vienlaikus ar angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru un/ vai angiotensīnu receptoru blokatoru (ARB). Ieteicams veikt rūpīgu kālija līmeņa serumā kontroli un nieru funkcijas uzraudzību, it īpaši pacientiem ar iespējamiem nieru darbības traucējumiem, piemēram, gados vecākiem pacientiem. Šo trīs zāļu kombināciju- eplerenonu vienlaikus ar angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoru un angiotensīnu receptoru blokatoru (ARB) nedrīkst lietot (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus). Litijs. Zāļu mijiedarbības pētījumi ar eplerenonu un litiju nav veikti. Tomēr ir saņemti ziņojumi par litija toksicitāti pacientiem, kuri lietojuši litiju līdztekus diurētiskiem līdzekļiem un AKE inhibitoriem (skatīt 4.4 apakšpunktu). No eplerenona un litija vienlaicīgas lietošanas ir jāizvairās. Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, jāseko litija koncentrācijai plazmā (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ciklosporīns, takrolims. Ciklosporīns un takrolims var izraisīt nieru funkcijas pavājināšanos un palielināt hiperkaliēmijas risku. No eplerenona un ciklosporīna vai takrolima vienlaicīgas lietošanas ir jāizvairās. Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, tad terapijas laikā vērīgi jāseko kālija līmenim serumā un nieru funkcijai (skatīt 4.4 apakšpunktu). Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPIL). NSPIL, tieši ietekmējot filtrāciju glomerulos, var izraisīt akūtu nieru mazspēju, sevišķi pacientiem ar paaugstinātu risku (gados vecākiem un/vai dehidrētiem pacientiem). Pacienti, kuriem tiek nozīmēts eplerenons un NSPIL, pirms terapijas uzsākšanas atbilstoši jāhidratē un jāpārbauda nieru funkcija. Trimetoprims. Trimetoprima lietošana līdztekus eplerenonam paaugstina hiperkaliēmijas risku. Jāseko kālija līmenim serumā un nieru funkcijai, sevišķi pacientiem ar nieru mazspēju un gados vecākiem cilvēkiem. Alfa 1 blokatori (piem., prazosīns, alfuzosīns). Ja alfa 1 blokatorus lieto vienlaikus ar eplerenonu, iespējama hipotensīvā efekta pastiprināšanās un/vai posturāla hipotensija. Alfa 1 blokatoru vienlaikus lietošanas gadījumā klīniski jānovēro, vai nerodas posturāla hipotensija. Tricikliskie antidepresanti, neiroleptiskie līdzekļi, amifostīns, baklofēns. Šo zāļu lietošana līdztekus eplerenonam var pastiprināt hipotensīvo efektu un paaugstināt posturālas hipotensijas risku. Glikokortikoīdi, tetrakosaktīds. Šo zāļu lietošana līdztekus eplerenonam var pavājināt hipotensīvos efektus (nātrija un šķidruma retences dēļ).

5 Farmakokinētiskā mijiedarbība In vitro pētījumi liecina, ka eplerenons neinhibē CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 vai CYP3A4 izoenzīmus. Eplerenons nav ne G glikoproteīna substrāts, ne inhibitors. Digoksīns. Ja lieto digoksīnu kopā ar eplerenonu, digoksīna sistēmiskā iedarbība (zemlīknes laukums, angl. saīsin. - AUC) pieaug par 16 % (90 % TI: 4 % 30 %). Jāievēro piesardzība, izvēloties tādas digoksīna devas, kas ir tuvu maksimālai terapeitiskai devai. Varfarīns. Klīniski nozīmīga mijiedarbība ar varfarīnu nav konstatēta. Jābūt piesardzīgiem, izvēloties varfarīna devu, kas ir tuvu maksimālai terapeitiskai devai. CYP3A4 substrāti. Farmakokinētiskos pētījumos ar CYP3A4 kontrolsubstrātiem, proti, midazolāmu un cisaprīdu, lietojot šīs zāles līdztekus eplerenonam, netika konstatēta būtiska farmakokinētiska mijiedarbība. CYP3A4 inhibitori - Spēcīgi CYP3A4 inhibitori. Ja eplerenonu lieto kopā ar līdzekļiem, kuri inhibē CYP3A4 enzīmu, var rasties izteikta farmakokinētiskā mijiedarbība. Spēcīgs CYP3A4 inhibitors (ketokonazols 200 mg x 2 d) izraisīja eplerenona AUC pieaugumu par 441 % (skatīt 4.3 apakšpunktu). Eplerenona lietošana kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, kā ketokonazolu, itrakonazolu, ritonavīru, nelfinavīru, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu). - Vāji vai vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori. Novērots, ka eritromicīna, sahinavīra, amiodarona, diltiazēma, verapamila vai flukonazola līdztekus lietošana izraisa būtisku farmakokinētisku mijiedarbību ar AUC pieaugumu robežās no 98 % līdz 187 %. Šī iemesla dēļ eplerenona deva nedrīkst būt lielāka par 25 mg, ja eplerenons tiek lietots kopā ar vāju vai vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (skatīt 4.2 apakšpunktu). CYP3A4 inducētāji. Asinszāles (ārstniecības augs Hypericum perforatum) (spēcīgs CYP3A4 inducētājs) lietošana kopā ar eplerenonu par 30 % samazināja eplerenona AUC. Vēl izteiktāku eplerenona AUC samazinājumu var izraisīt spēcīgāki CYP3A4 inducētāji, piemēram, rifampicīns. Eplerenona efektivitātes pavājināšanās riska dēļ nav ieteicams to kombinēt ar spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, asinszāli (skatīt 4.4 apakšpunktu). Antacīdie līdzekļi. Pēc farmakokinētisko klīnisko pētījumu datiem, lietojot antacīdos līdzekļus vienlaikus ar eplerenonu, nekāda būtiska mijiedarbība nav gaidāma. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Grūtniecība. Nav pietiekamu datu par eplerenona lietošanu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem nav konstatēta tieša vai netieša nelabvēlīga ietekme uz grūtniecības norisi, embrija un augļa attīstību, dzemdībām vai postnatālo attīstību (skatīt 5.3 apakšpunktu). Nozīmējot eplerenonu grūtniecēm, jāievēro piesardzība. Zīdīšana. Nav zināms, vai eplerenons pēc lietošanas per os izdalās mātes pienā. Taču preklīniskie dati liecina, ka eplerenons un/vai tā metabolīti ir atrodami žurku mātīšu pienā, bet žurku mazuļi, kas eksponēti šādā ceļā, attīstās normāli. Tā kā nav zināms, kāda varētu būt ietekme uz bērnu, kas tiek barots ar krūti, tad, ņemot vērā, cik šīs zāles ir svarīgas mātei, jāizvērtē, vai pārtraukt bērna zīdīšanu vai zāļu lietošanu. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi, lai novērtētu eplerenona ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Eplerenons nerada miegainību un neietekmē kognitīvo funkciju, tomēr, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jārēķinās, ka terapijas laikā var rasties reibonis.

6 4.8 Nevēlamās blakusparādības Divos pētījumos (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study [EPHESUS] un Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) kopējais ziņoto blakusparādību biežums eplerenona grupā bija līdzīgs placebo grupai. Visbiežāk ziņotā blakusparādība EMPHASIS-HF pētījumā bija hiperkaliēmija, kas tika novērota attiecīgi 8,7 % eplerenona lietotāju grupā un 4 % placebo grupā. Tālāk norādītas blakusparādības, kuras varētu būt saistītas ar terapiju un novērotas biežāk nekā placebo grupā vai bijušas nopietnas un ievērojami izteiktākas nekā placebo grupā, vai arī novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Blakusparādības sakārtotas pēc orgānu sistēmām un absolūtā sastopamības biežuma. Sastopamības biežums tiek apzīmēts šādi: bieži >1/100, <1/10; retāk >1/1000, <1/100. Infekcijas un infestācijas Bieži: infekcija Retāk: pielonefrīts, faringīts Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Retāk: eozinofilija Endokrīnās sistēmas traucējumi Retāk: hipotireoze Vielmaiņas un uztures traucējumi Bieži: hiperkaliēmija (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus) Retāk: hiponatriēmija, dehidratācija, hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija Psihiskie traucējumi Retāk: bezmiegs Nervu sistēmas traucējumi Bieži: galvas reibšana, ģībonis Retāk: galvassāpes, hipoestēzija Sirds funkcijas traucējumi Bieži: miokarda infarkts Retāk:, kreisā kambara mazspēja, ātriju fibrilācija, tahikardija Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži: hipotensija Retāk: arteriāla tromboze kājā, ortostatiska hipotensija Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Bieži: klepus Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: caureja, slikta dūša, aizcietējumi Retāk: vemšana, meteorisms Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži: izsitumi, nieze Retāk: pastiprināta svīšana Nav zināms: angioneirotiskā tūska Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

7 Bieži: muskuļu spazmas, muskuļu- skeleta sāpes Retāk: muguras sāpes Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Bieži: nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4 un 4.5 apakšpunktus) Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Retāk: holecistīts Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Retāk: ginekomastija Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retāk: astēnija, savārgums Izmeklējumi Bieži: paaugstināts urīnvielas slāpekļa līmenis asinīs Retāk: paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, samazināts epidermas augšanas faktora receptoru daudzums, paaugstināts glikozes līmenis asinīs EPHESUS pētījuma laikā salīdzinoši lielāks insulta gadījumu skaits bija gados ļoti vecu ( 75 gadu vecumā) pacientu grupā. Tomēr statistiski nozīmīgas atšķirības starp insulta biežumu eplerenona grupā (30) un placebo grupā (22) nebija. EMPHASIS-HF pētījumā insulta gadījumu skaits gados ļoti veciem pacientiem ( 75 gadu vecumā) bija 9 gadījumi eplerenona grupā un 8 gadījumi placebo grupā. 4.9 Pārdozēšana Nav saņemti ziņojumi par blakusparādībām, kas saistītas ar eplerenona pārdozēšanu cilvēkiem. Pārdozēšana, visticamāk, varētu izpausties kā hipotensija vai hiperkaliēmija. Eplerenonu nav iespējams izvadīt hemodialīzes ceļā. Eplerenons maz saistās ar aktivēto ogli. Ja rodas simptomātiska hipotensija, jāuzsāk atbilstoša uzturošā terapija. Ja attīstās hiperkaliēmija, jāuzsāk standarta terapija. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: aldosterona antagonisti, ATĶ kods: C03DA04. Eplerenons relatīvi selektīvi saistās ar rekombinētiem cilvēka mineralokortikoīdu receptoriem, ja salīdzina ar tā saistīšanos ar rekombinētiem cilvēka glikokortikoīdu, progesterona un androgēna receptoriem. Eplerenons kavē aldosterona piesaisti; aldosterons ir renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) galvenais hormons, un tas darbojas asinsspiediena regulācijā un kardiovaskulārās slimības patofizioloģijā. Pierādīts, ka eplerenons stabili paaugstina renīna aktivitāti plazmā un aldosterona koncentrāciju serumā, kas atbilst tā inhibējošai ietekmei uz aldosterona negatīvo renīna sekrēciju regulējošo atpakaļsaiti. Šīs darbības rezultātā pieaugusī renīna aktivitāte plazmā un paaugstinātais cirkulējošā aldosterona līmenis neņem pārsvaru pār eplerenona efektiem. Atšķirīgu devu pētījumos hroniskas sirds mazspējas pacientiem (II IV NYHA klase) eplerenona pievienošana standarta terapijai radīja iepriekš prognozētu, no devas atkarīgu aldosterona līmeņa paaugstināšanos. Arī EPHESUS kardiorenālā apakšpētījumā terapija ar eplerenonu izraisīja ievērojamu aldosterona līmeņa paaugstināšanos. Iegūtie rezultāti pierāda mineralokortikoīdu receptoru blokādi šajās populācijās.

8 Eplerenons novērtēts pētījumā par eplerenona efektivitāti un ietekmi uz dzīves ilgumu pacientiem ar sirds mazspēju pēc akūta miokarda infarkta (EPHESUS). EPHESUS bija dubultmaskēts, placebo kontrolēts, 3 gadus ilgs pētījums, kurā bija iekļauti 6632 pacienti ar akūtu miokarda infarktu (MI), kreisā kambara disfunkciju (kreisā kambara izsviedes frakcija [KKIF] 40%) un klīniskām sirds mazspējas pazīmēm dienas (vidēji 7 dienas) pēc akūtā MI pacientiem papildus standarta terapijai nozīmēja eplerenonu vai placebo ar sākuma devu 25 mg reizi dienā, ko pēc 4 nedēļām pakāpeniski palielināja līdz plānotai devai 50 mg reizi dienā, ja kālija līmenis serumā bija <5,0 mmol/l. Pētījuma laikā pacienti saņēma standarta terapiju, kurā ietilpa acetilsalicilskābe (92 %), AKE inhibitori (90 %), beta blokatori (83 %), nitrāti (72 %), cilpas diurētiskie līdzekļi (66 %) vai HMG CoA reduktāzes inhibitori (60 %). EPHESUS pētījumā primārais mērķa rezultāts bija kopējā mirstība un kombinētais KV nāves un KV hospitalizācijas rādītājs; 14,4 % eplerenonu saņēmušo pacientu un 16,7 % placebo saņēmušo pacientu nomira (dažādu cēloņu izraisītas nāves), bet 26,7 % eplerenona grupas pacientu un 30,0 % placebo grupas pacientu bija kombinētais mērķa rezultāts, t.i., KV nāve vai hospitalizācija. Tādējādi EPHESUS pētījumā eplerenons samazināja jebkura cēloņa izraisītas nāves risku par 15% (RR 0,85; 95 % TI, 0,75 0,96; p=0,008) salīdzinājumā ar placebo, galvenokārt samazinot kardiovaskulāro (KV) mirstību. KV nāves vai KV hospitalizācijas risku eplerenons samazināja par 13 % (RR 0,87; 95 % TI, 0,79 0,95; p=0,002). Absolūtais visu cēloņu mirstības un KV nāves un KV hospitalizācijas riska samazinājums bija attiecīgi 2,3 un 3,3 %. Eplerenona klīniskā efektivitāte pierādīta galvenokārt par 75 gadiem jaunākiem pacientiem. Ieguvums no terapijas par 75 gadiem vecākiem pacientiem paliek neskaidrs. Eplerenonu saņēmušo grupā NYHA funkcionālā klase uzlabojās vai saglabājās stabila statistiski būtiski lielākai pacientu daļai nekā placebo grupā. Hiperkaliēmija radās 3,4 % pacientu eplerenona grupā un 2,0 % pacientu placebo grupā (p<0,001). Hipokaliēmijas biežums bija 0,5 % pacientu eplerenona grupā un 1,5 % pacientuplacebo grupā (p<0,001). Novērtējot 147 veseliem subjektiem farmakokinētisko pētījumu laikā reģistrētās EKG, netika konstatēts, ka eplerenons stabili ietekmētu sirds darbības frekvenci, QRS ilgumu, PQ vai QT intervāla garumu. EMPHASIS-HF pētījumā (Eplerenona ietekme uz hospitalizāciju un dzīves ilgumu pacientiem ar vieglas pakāpes sirds mazspēju) tika pētīta eplerenona iedarbība uz klīnisko iznākumu pacientiem ar sistolisku sirds mazspēju un viegli izteiktiem simptomiem (NYHA II funkcionālajai klase). to pievienojot standarta terapijai. Pētījumā tika iekļauti vismaz 55 gadus veci pacienti, kuriem kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) bija 30 % vai KKIF 35 %, papildus QRS ilgumam > 130 ms, un kuri bija vai nu hospitalizēti kardiovaskulāro (KV) iemeslu dēļ 6 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā vai kuru B-tipa nātrijurētiskā peptīda (BNP) plazmas līmenis bija vismaz 250 pg/ml vai kuru N-termināla pro-bnp līmenis plazmā bija vismaz 500 pg/ml vīriešiem (750 pg/ml sievietēm). Eplerenona sākuma deva bija 25 mg vienreiz dienā, un pēc 4 nedēļām tā tika palielināta līdz 50 mg vienreiz dienā, ja kālija līmenis serumā bija <5,0 mmol/l. Alternatīvi, ja aprēķinātais GFR bija ml/min/1,73 m 2, eplerenona lietošana tika uzsākta devā 25 mg katru otro dienu, un palielināta līdz 25 mg vienreiz dienā. Kopumā tika randomizēti (dubultmaskēti) 2737 pacienti terapijai ar eplerenonu vai placebo, papildus sākotnējai terapijai ar diurētiskiem līdzekļiem (85 %), AKE inhibitoriem (78 %), angiotensīna II receptoru blokatoriem (19 %), beta blokatoriem (87 % ), antitrombotiskiem līdzekļiem (88 %) un lipīdu līmeni pazeminošiem līdzekļiem (63 %). Vidējā KKIF bija ~ 26 % un vidējais QRS ilgums bija ~ 122 ms. Lielākā daļa pacientu (85,4 %) 6 mēnešu randomizācijas periodā tikuši hospitalizēti kardiovaskulāru iemeslu dēļ, apmēram 50 % no tiem sirds mazspējas dēļ. Apmēram 20 % pacientu bija implantējami defibrilatori vai sirds resinhronizācijas terapija. Primārais mērķa kritērijs, nāve kardiovaskulāru iemeslu dēļ vai hospitalizācija sirds mazspējas dēļ, tika konstatēts 249 pacientiem (18,3 %) elerenona grupā un 356 pacientiem (25,9 %) placebo grupā (RR 0,63, 95 % TI, 0,54-0,74; p < 0,001). Eplerenona ietekme uz primāro mērķa kritēriju bija konsekventa visās iepriekš norādītajās apakšgrupās.

9 Sekundārais mērķa kritērijs - jebkura cēloņa izraisīta mirstība- tika novērots 171 pacientiem (12,5 %) eplerenona grupā un 213 pacientiem (15,5 %) placebo grupā (RR 0,76; 95 % TI, 0,62-0,93; p = 0,008). Nāve KV cēloņu tika ziņota 147 (10,8 %) pacientiem eplerenona grupā un 185 (13,5 %) pacientiem placebo grupā (RR 0,76; 95 % TI, 0,61-0,94; p = 0,01). Pētījuma laikā hiperkaliēmija (kālija līmenis serumā > 5,5 mmol/l) tika ziņota 158 pacientiem (11,8 %) eplerenona grupā un 96 pacientiem (7,2 %) placebo grupā (p <0,001). Hipokaliēmija, kas ir definēta kā kālija līmenis serumā <4,0 mmol/l, bija statistiski zemāka eplerenona grupā salīdzinājumā ar placebo (38,9 % eplerenona grupā, salīdzinot ar 48,4 % placebo grupā, p <0,0001). 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Uzsūkšanās un sadalījums Eplerenona absolūtā biopieejamība nav zināma. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc aptuveni 2 stundām. Gan maksimālā koncentrācija plazmā (C max ), gan zemlīknes laukums (AUC) 10 līdz 100 mg devu robežās ir proporcionāls devai, bet par 100 mg lielākām devām mazāks nekā tas būtu proporcionāli devai. Vienmērīgs koncentrācijas līmenis tiek sasniegts 2 dienās. Uzturs uzsūkšanos neietekmē. Aptuveni 50 % eplerenona saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt ar alfa 1 skābajiem glikoproteīniem. Sadalījuma tilpums vienmērīgas koncentrācijas apstākļos ir 50 (±7) litri. Eplerenonam nav tieksmes piesaistīties pie eritrocītiem. Metabolisms un ekskrēcija Eplerenona metabolisms galvenokārt noris ar CYP3A4 starpniecību. Cilvēka plazmā nav atrasts neviens aktīvs eplerenona metabolīts. Mazāk nekā 5 % no eplerenona devas neizmainītā veidā izdalās ar urīnu un izkārnījumiem. Pēc vienas atsevišķas iezīmētas eplerenona devas lietošanas ap 32 % devas nonāk izkārnījumos un ap 67% urīnā. Eplerenona eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3 līdz 5 stundas. Zāļu klīrenss no plazmas ir aptuveni 10 l/h. Īpašas pacientu grupas Vecums, dzimums un rase. Eplerenona farmakokinētika, izmantojot devu 100 mg reizi dienā, pētīta gados vecākiem ( 65 gadus veciem) cilvēkiem, vīriešiem un sievietēm, kā arī melnādainiem cilvēkiem. Eplerenona farmakokinētika vīriešiem un sievietēm būtiski neatšķīrās. Vienmērīgas koncentrācijas apstākļos gados vecākiem cilvēkiem bija lielāks C max (par 22 %) un AUC (par 45 %) nekā jaunākiem (18 līdz 45 gadus veciem) cilvēkiem. Vienmērīgas koncentrācijas apstākļos melnādainiem pacientiem C max bija par 19 % zemāks un AUC par 26 % mazāks nekā baltās rases pārstāvjiem (skatīt 4.2 apakšpunktu). Nieru mazspēja. Eplerenona farmakokinētika pētīta pacientiem ar dažādas pakāpes nieru mazspēju un hemodializētiem pacientiem. Salīdzinājumā ar kontrolgrupu pacientiem ar smagas pakāpes nieru mazspēju vienmērīgas koncentrācijas apstākļos bija lielāks AUC un C max, attiecīgi par 38 % un 24 %, bet pacientiem, kas tika hemodializēti, bija samazināts AUC un C max, attiecīgi par 26 % un 3 %. Starp eplerenona klīrensu no plazmas un kreatinīna klīrensu nebija korelācijas. Eplerenons ar hemodialīzi netiek izvadīts (skatīt 4.4 apakšpunktu). Aknu mazspēja. Eplerenona farmakokinētika, izmantojot devu 400 mg, pētīta pacientiem ar vidējas pakāpes aknu mazspēju (B klase pēc Child-Pugh) un salīdzināta ar farmakokinētiku veseliem cilvēkiem. Vienmērīgas koncentrācijas apstākļos eplerenona C max un AUC bija palielināts, attiecīgi, par 3,6 % un 42 % (skatīt 4.2 apakšpunktu). Tā kā eplerenona lietošana pacientiem ar smagas pakāpes

10 aknu darbības traucējumiem nav pētīta, eplerenona lietošana šīs grupas pacientiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu). Sirds mazspēja. 50 mg eplerenona farmakokinētika tika novērtēta sirds mazspējas pacientiem (II IV NYHA klase). Salīdzinājumā ar atbilstoša vecuma, svara un dzimuma veseliem cilvēkiem pacientiem ar sirds mazspēju vienmērīgas koncentrācijas apstākļos bija par 38 % lielāks AUC un par 30% augstāks C max. Atbilstoši šiem rezultātiem eplerenona populācijas farmakokinētiskā analīze, izmantojot EPHESUS pētījuma pacientu apakšgrupas datus, rāda, ka eplerenona klīrenss pacientiem ar sirds mazspēju ir tāds pats kā veseliem gados vecākiem cilvēkiem. 5.3 Preklīniskie dati par drošumu Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem pie ekspozīcijas līmeņa, kas nedaudz pārsniedza klīnisko ekspozīcijas līmeni, novērota prostatas atrofija. Pārmaiņas prostatā neradīja nekādas negatīvas funkcionālas sekas. Šīs atradnes klīniskā nozīme nav zināma. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Tabletes kodolā: Laktozes monohidrāts Mikrokristāliska celuloze (E460) Nātrija kroskarmeloze (E468) Hipromeloze (E464) Nātrija laurilsulfāts Talks (E553b) Magnija stearāts (E470b) Tabletes apvalkā: Dzeltenais opadrijs: Hipromeloze (E464) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 400 Polisorbāts 80 (E433) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) 6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.3 Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Nav īpašu uzglabāšanas prasību. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Necaurspīdīgi PVH/alumīnija folijas blisteri ar 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 vai 200 tabletēm.

11 Necaurspīdīgi, perforēti PVH/alumīnija folijas blisteri ar vienu devu kontūrligzdā, kas satur 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x1 vai 200 x 1 (10 paciņas ar 20 x 1) tableti. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Lielbritānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI Inspra 25 mg: Inspra 50 mg: REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: Pēdējās pārreģistrācijas datums: TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS gada aprīlis