ZĀĻU APRAKSTS Saskaņots ZVA ZĀĻU NOSAUKUMS Daylette 3 mg/0,02 mg apvalkotās tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 24 balt

Transkripts

1 ZĀĻU APRAKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Daylette 3 mg/0,02 mg apvalkotās tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 24 baltas vai gandrīz baltas apvalkotās tabletes: Katra apvalkotā tablete satur 3 mg drospirenona (drospirenonum) un 0,02 mg etinilestradiola (ethinylestradiolum). Palīgvielas: 48,53 mg laktozes monohidrāta un 0,070 mg sojas lecitīna. 4 zaļas placebo (neaktīvas) apvalkotās tabletes: Tablete nesatur aktīvas vielas. Palīgvielas: 37,26 mg bezūdens laktozes un 0,003 mg Saulrieta dzeltenā (E110). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete. Aktīvā tablete ir balta vai gandrīz balta, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete, apmēram 6 mm diametrā. Iegravējums vienā pusē G73, otra puse bez gravējuma. Placebo tablete ir zaļa, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete, apmēram 6 mm diametrā, bez gravējuma. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Perorāla kontracepcija. 4.2 Devas un lietošanas veids Lietošanas veids: iekšķīgai lietošanai. Kā lietot Daylette Tabletes jālieto katru dienu apmēram vienā un tajā pašā laikā, uzdzerot nedaudz šķidruma, ja nepieciešams, un, tādā secībā, kā norādīts uz blistera. Tablešu lietošana ir sekojoša. Katru dienu 28 dienas pēc kārtas jālieto viena tablete. Katru nākamo iepakojumu uzsāk lietot nākamajā dienā pēc pēdējās tabletes no iepriekšējā iepakojuma. Asiņošana parasti sākas 2-3 dienā pēc placebo tablešu lietošanas sākšanas (pēdējā rinda iepakojumā) un var nebeigties līdz nākamā iepakojuma lietošanas uzsākšanai. Kā uzsākt Daylette lietošanu 1

2 Hormonālā kontracepcija iepriekš nav lietota (pēdējā mēneša laikā) Tablešu lietošanu uzsāk sievietes dabiskā cikla pirmajā dienā (t.i., menstruālās asiņošanas pirmajā dienā). Tiek veikta nomaiņa no cita kombinētā kontraceptīvā līdzekļa (kombinētais perorālais kontracepcijas līdzeklis (KPKL), vaginālais riņķis vai transdermālais plāksteris) Sievietei vēlams uzsākt Daylette apvalkoto tablešu lietošanu uzreiz pēc pēdējās aktīvās tabletes (tabletes, kas satur aktīvās vielas) lietošanas ar iepriekšējo KPKL, bet ne vēlāk kā nākamajā dienā pēc viņas iepriekšējā KPKL parastā no tablešu lietošanas brīvā intervāla vai placebo tablešu intervāla. Ja lietots vaginālais riņķis vai transdermālais plāksteris, sievietei Daylette ir ieteicams uzsākt riņķa izņemšanas vai plākstera noņemšanas dienā, bet ne vēlāk kā dienā, kad bija paredzēta nākamā riņķa ievadīšana vai plākstera uzlīmēšana. Tiek nomainīta tikai progesteronu saturošā kontracepcija (tikai progesteronu saturošās tabletes, injekcijas, implanti) vai progesteronu saturošā intrauterīnā sistēma (IUS) Sieviete jebkurā dienā var pāriet no tikai progesterona saturošo tablešu lietošanas uz jauno metodi (no implanta lietošanas vai IUS tā izņemšanas dienā, no injekcijām dienā, kad jāveic kārtējā injekcija), taču visos šajos gadījumos viņai ir jāzina, ka pirmajās 7 tablešu lietošanas dienās, viņai papildus jāizmanto kontracepcijas barjermetode. Pēc aborta grūtniecības pirmajā trimestrī Sieviete var tūlīt uzsākt tablešu lietošanu. Šādi rīkojoties, viņai nav jāizmanto papildus kontracepcijas metodes. Pēc dzemdībām vai aborta otrajā trimestrī Sievietei jāiesaka uzsākt tablešu lietošanu no 21 līdz 28 dienai pēc dzemdībām vai aborta otrajā trimestrī. Uzsākot lietošanu vēlāk, sievietei ir jāzina, ka tablešu lietošanas pirmo 7 dienu laikā papildus jālieto kontracepcijas barjermetode. Taču, ja dzimumakts jau ir noticis, pirms KPKL uzsākšanas jāizslēdz grūtniecība, vai arī sievietei jānogaida līdz viņai sākas pirmais menstruālais cikls. Lietošanu sievietēm zīdīšanas periodā skatīt apakšpunktā 4.6. Kā rīkoties gadījumos, ja aizmirsts lietot tabletes Placebo tabletes no iepakojuma pēdējās (4) rindas var nelietot. Tomēr tās būtu jāizmet, lai nejauši pārāk ilgi nepagarinātu placebo tablešu lietošanas fāzi. Sekojošie padomi attiecas tikai uz aizmirstām tabletēm, kas satur aktīvās vielas. Ja sieviete lieto tableti ar mazāk kā 12 stundu novēlošanos, kontraceptīvā drošība nav samazināta. Sievietei jālieto tablete līdzko viņa to atceras un jālieto nākošās tabletes parastā laikā. Ja viņa lieto tableti vairāk kā ar 12 stundu novēlošanos, kontraceptīvā drošība var būt samazināta. Saistībā ar aizmirsto tablešu lietošanu var izmantot sekojošus divus pamatprincipus: 1. Tablešu lietošana nekad nevar būt pārtraukta ilgāk par 7 dienām dienu nepārtraukta tablešu lietošana ir nepieciešama, lai sasniegtu adekvātu hipotalāma-hipofīzes-olnīcu sistēmas nomākumu. 2

3 Tādējādi, ikdienas praksē var sniegt sekojošus padomus: 1-7 diena Sievietei jālieto pēdējā aizmirstā tablete līdzko viņa to atceras, pat, ja tas nozīmē, ka jāieņem divas tabletes vienā reizē. Pēc tam viņa turpina lietot tabletes viņai parastajā laikā. Nākošās 7 dienās papildus jālieto kontracepcijas barjermetode, piemēram, prezervatīvs. Ja iepriekšējo 7 dienu laikā ir bijis dzimumakts, jāapsver grūtniecības iespējamība. Jo vairāk tablešu ir izlaists un jo tuvāk tas ir placebo tablešu fāzei, jo lielāks grūtniecības iestāšanās risks diena Sievietei jālieto pēdējā aizmirstā tablete līdzko viņa to atceras, pat, ja tas nozīmē, ka jālieto divas tabletes vienā reizē. Pēc tam viņa turpina lietot tabletes viņai parastajā laikā. Ar nosacījumu, ka iepriekšējās 7 dienās pirms pirmās aizmirstās tabletes sieviete ir lietojusi tabletes pareizi, tad papildus kontracepcijas metodes nav nepieciešamas. Taču, ja viņa ir aizmirsusi lietot vairāk nekā 1 tableti, viņa jābrīdina, ka turpmākajās 7 dienās viņai jālieto papildus piesardzība diena Sakarā ar tuvojošos placebo tablešu fāzi, nenovēršami ir samazinātas drošības risks. Taču, piemērojot tablešu lietošanas shēmu, joprojām var novērst kontracepcijas drošības samazināšanos. Ievērojot vienu no divām sekojošām iespējām, papildus kontracepcijas metodes nav nepieciešamas, ar nosacījumu, ka iepriekšējās 7 dienās pirms pirmās aizmirstās tabletes sieviete ir lietojusi tabletes pareizi. Ja tas tā nav šajā gadījumā, sievietei jāizvēlas pirmā no sekojošām divām iespējām un tāpat arī turpmākajās 7 dienās jālieto papildus piesardzība. 1. Sievietei jālieto pēdējā aizmirstā tablete līdzko viņa to atceras, pat, ja tas nozīmē, ka jālieto divas tabletes vienā reizē. Pēc tam viņa turpina lietot tabletes, līdz izlietotas visas aktīvās tabletes. Četras placebo tabletes no pēdējās iepakojuma rindas nav jālieto. Uzreiz jāsāk lietot nākošo blistera iepakojumu. Maz ticams, ka lietotājai varētu sākties asiņošana, kamēr nav izlietotas tabletes otrajā iepakojumā, bet tablešu lietošanas dienās viņai var būt smērēšanās vai negaidīta asiņošana. 2. Sievietei var arī ieteikt pārtraukt tablešu lietošanu no pašreizējā blistera iepakojuma. Tad viņai būs jālieto placebo tabletes no pēdējās rindas iepakojumā, ieskaitot tās dienas, kad viņa aizmirsa lietot tabletes, un pēc tam turpinās lietot nākošo blistera iepakojumu. Ja sieviete ir aizmirsusi lietot tabletes, un placebo tablešu fāzē viņai nesākas asiņošana, jāņem vērā, ka var būt iestājusies grūtniecība. Ieteikumi kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu gadījumā Smagu kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu (piemēram, vemšanas vai caurejas) gadījumā zāļu uzsūkšanās var būt nepilnīga, un būtu jālieto papildus kontracepcijas metodes. Ja 3-4 stundu laikā pēc tabletes lietošanas sākas vemšana, pēc iespējas ātrāk ir jālieto jauna (aizvietojoša) tablete. Ja iespējams, jaunā tablete jālieto 12 stundu laikā pēc parastā tablešu lietošanas laika. Ja ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, jārīkojas atbilstoši norādījumiem par aizmirstajām tabletēm, kas sniegti apakšpunktā 4.2 Kā rīkoties gadījumos, ja aizmirsts lietot tabletes. Ja sieviete nevēlas mainīt savu parasto tablešu lietošanas kārtību, viņai jāpaņem papildus tablete(s) no cita blistera iepakojuma. Kā aizkavēt asiņošanu Lai aizkavētu mēnešreizes, sievietei jāturpina lietot nākamo blistera iepakojumu, neizmantojot placebo tabletes. Pagarinājumu var turpināt, cik ilgi vien vēlas, līdz izlietotas 3

4 visas otrā iepakojuma aktīvās tabletes. Pagarinājuma laikā sievietei var būt neparedzēta asiņošana vai smērēšanās. Pēc placebo tablešu fāzes jāatsāk regulāra Daylette lietošana. Lai pārceltu viņas menstruācijas uz citu nedēļas dienu nekā sieviete bija pieradusi ar savu esošo shēmu, viņai var ieteikt saīsināt placebo tablešu fāzi par tik dienām, cik viņa vēlas. Jo īsāks ir intervāls, jo lielāks ir risks, ka viņai nesāksies asiņošana, un nākamā iepakojuma lietošanas laikā būs neparedzēta asiņošana vai smērēšanās (tāpat kā aizkavējot mēnešreizes). 4.3 Kontrindikācijas Nelietot kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus (KPKL) gadījumā, ja ir kāds no zemāk minētajiem stāvokļiem. Zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc, ja KPKL lietošanas laikā kāds no šiem stāvokļiem parādās pirmoreiz. Esoša vai anamnēzē bijusi venoza tromboze (dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija) Esoša vai anamnēzē bijusi arteriāla tromboze (piemēram, miokarda infarkts) vai trombozes prodroma stāvokļi (piemēram, stenokardija un tranzitora išēmiska lēkme) Esoši vai anamnēzē bijuši cerebrovaskulāri notikumi Smagi vai vairāki arteriālās trombozes riska faktori: o cukura diabēts ar vaskulāriem simptomiem o smaga hipertensija o smaga dislipoproteinēmija Pārmantota vai iegūta venozās vai arteriālās trombozes predispozīcija, piemēram, aktivētā proteīna C (APC) rezistence, antitrombīna III trūkums, proteīna C trūkums, proteīna S trūkums, hiperhomocisteinēmija un antifosfolipīdu antivielas (antikardiolipīna antivielas, lupus antikoagulants) Esošs vai anamnēzē bijis pankreatīts, ja tas saistīts ar smagu hipertrigliceridēmiju; Esoša vai anamnēzē bijusi smaga aknu slimība, ja vien aknu funkcijas rādītāji nav normalizējušies Smagi nieru darbības traucējumi vai akūta nieru mazspēja Esošs vai anamnēzē bijis aknu audzējs (labdabīgs vai ļaundabīgs) Zināms ļaundabīgs dzimumhormonu atkarīgs audzējs (piemēram, dzimumorgānu vai krūts), vai aizdomas par to Nediagnosticēta asiņošana no maksts Anamnēzē bijusi migrēna ar fokāliem neiroloģiskiem simptomiem Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no Daylette apvalkotās tabletes palīgvielām 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Brīdinājumi Ja ir kāds no turpmāk minētajiem stāvokļiem/riska faktoriem, katrai sievietei individuāli izvērtē, vai KPKL lietošanas lietderība atsver iespējamo risku, un tas ir jāapspriež ar sievieti, pirms viņa izšķiras par zāļu lietošanas uzsākšanu. Ja kāds no šiem stāvokļiem vai riska faktoriem pastiprinās, paasinās vai novērojams pirmoreiz, sievietei jākonsultējas ar savu ārstu. Ārstam tad arī jāizlemj, vai KPKL lietošana ir jāpārtrauc. Asinsrites traucējumi Jebkādu kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošanas laikā salīdzinājumā ar to nelietošanu, paaugstinās venozās trombembolijas (VTE) risks. Visaugstākais VTE risks ir pirmā gada laikā, kad sieviete ir uzsākusi KPKL lietošanu. 4

5 Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka sievietēm ar nezināmiem VTE riska faktoriem, kuras lieto zemu devu estrogēnus (<0,05 mg etinilestradiola) kombinētos perorālos kontraceptīvos līdzekļos VTE biežums ir robežās no aptuveni 20 gadījumiem uz sieviešgadiem (ar levonorgestrelu saturošiem otrās paaudzes KPKL) līdz 40 gadījumiem uz sieviešgadiem (ar dezogestrelu/gestodēnu saturošiem trešās paaudzes KPKL). Tas ir salīdzināms ar nelietotājām, kurām tas ir 5 10 gadījumi uz sieviešgadiem un 60 gadījumi uz grūtniecību. 1-2% gadījumu VTE ir letāla. Viena liela, prospektīva 3 terapijas grupu kohortas pētījuma dati pierāda, ka VTE biežums sievietēm ar vai bez citiem VTE riska faktoriem, kuras lieto etinilestradiola/ drospirenona 0,03mg /3mg apvalkotās tabletes ir tādās pašās robežās kā levonorgestrelu saturošu perorālo kontraceptīvo līdzekļu un citu kombinētu perorālu kontracepcijas līdzekļu lietotājām. Daylette VTE risks pašlaik nav zināms. Epidemioloģiskie pētījumi ir arī sasaistījuši KPKL lietošanu ar paaugstinātu arteriālās trombembolijas (miokarda infarkts, tranzitora išēmiska lēkme) risku. Ļoti retos gadījumos ir ziņots par trombozi, kas kontraceptīvo tablešu lietotājām ir radusies citos asinsvados, piemēram, aknu, mezenteriālajos, nieru, smadzeņu vai tīklenes vēnās un artērijās. Nav vienprātības jautājumā, vai šo trombožu rašanās ir saistīta ar hormonālās kontracepcijas lietošanu. Venozas vai arteriālas trombozes/trombembolijas notikumu vai cerebrovaskulāro traucējumu simptomi var būt: neparastas unilaterālas sāpes un/vai pietūkums kājā; pēkšņas stipras sāpes krūšu kurvī, ar vai bez izstarojuma uz kreiso roku; pēkšņs elpas trūkums; pēkšņs klepus; jebkādas neierastas, stipras, ilgstošas galvassāpes; pēkšņs daļējs vai pilnīgs redzes zudums; redzes dubultošanās; apgrūtināta runa vai afāzija; vertigo; kolapss ar vai bez fokālām krampju lēkmēm; nespēks vai ļoti izteikts nejutīgums, kas pēkšņi skar vienu ķermeņa pusi vai tā daļu; kustību traucējumi; akūts vēders. Venozas trombembolijas komplikāciju risku KPKL lietotājām paaugstina: pieaugošs vecums; pozitīva ģimenes anamnēze (venoza trombembolija brāļiem, māsām vai vecākiem relatīvi agrīnā vecumā); ja ir aizdomas par iedzimtu predispozīciju, sieviete jānosūta uz konsultāciju pie speciālista pirms tiek izlemts jautājums par jebkādu KPKL lietošanu; ilgstoša imobilizācija, liela apjoma operācijas, jebkāda kāju operācija vai smaga trauma. Šajos gadījumos ir ieteicama tablešu lietošanas pārtraukšana (plānotu operāciju gadījumā vismaz četras nedēļas pirms tam) un atsākšana ne ātrāk kā divas nedēļas pēc pilnīgas kustību atjaunošanās. Jāapsver antitrombotiska terapija, ja tablešu lietošana nav jau iepriekš pārtraukta; aptaukošanās (ķermeņa masas indekss pārsniedz 30 kg/m 2 ); 5

6 nav vienprātības uzskatos par varikozo vēnu un virspusēja tromboflebīta iespējamo lomu venozās trombozes attīstībā vai progresēšanā. KPKL lietotājām arteriālās trombembolijas komplikāciju vai cerebrovaskulāro notikumu risku paaugstina: pieaugošs vecums; smēķēšana (sievietēm vecākām par 35 gadiem, ja viņas vēlas lietot KPKL, stingri jāiesaka atteikties no smēķēšanas); dislipoproteinēmija; hipertensija; migrēna; aptaukošanās (ķermeņa masas indekss pārsniedz 30 kg/m 2 ); pozitīva ģimenes anamnēze (arteriālā trombembolija māsai, brālim vai kādam no vecākiem relatīvi agrīnā vecumā). Ja ir aizdomas par iedzimtu predispozīciju, sieviete jānosūta uz konsultāciju pie speciālista, pirms tiek izlemts jautājums par jebkādu KPKL lietošanu; sirds vārstuļu slimības; ātriju fibrilācija. Viena nopietna venozas vai arteriālas slimības riska faktora vai vairāku faktoru esamība var tikt izvērtēta kā kontrindikācija. Jāņem vērā arī iespējama antikoagulantu terapija. KPKL lietotājas ir jābrīdina, ka gadījumā, ja parādās iespējami trombozes simptomi, nekavējoties jākonsultējas ar savu ārstu. Ja ir aizdomas par trombozi vai tā ir apstiprināta, KPKL lietošana ir jāpārtrauc. Ņemot vērā antikoagulantu (kumarīna) terapijas teratogenitāti, ir jāizvēlas adekvāta kontracepcijas metode. Jāņem vērā, ka trombembolijas risks paaugstinās pēcdzemdību periodā (informāciju skatīt apakšpunktā 4.6 Grūtniecība un zīdīšanas periods ). Citi medicīniski stāvokļi, kas ir saistīti ar vaskulāro notikumu blakusparādībām ietver cukura diabētu, sistēmisko sarkano vilkēdi, hemolītiski urēmisko sindromu un hronisku iekaisīgu zarnu slimību (Krona slimība vai čūlainais kolīts) un sirpjveida šūnu anēmiju. KPKL lietošanas laikā pieaugot migrēnas biežumam vai smagumam (kas var būt cerebrovaskulāru notikumu prodroms), tas var būt iemesls tūlītējai KPKL lietošanas pārtraukšanai. Audzēji Dažos epidemioloģiskos pētījumos tiek ziņots, ka ilgtermiņa KPKL lietotajām (> 5 gadus), paaugstinās dzemdes kakla vēža risks, bet joprojām tiek diskutēts par to, cik lielā mērā šī atrade ir izskaidrojama ar seksuālo uzvedību un citiem papildus faktoriem, piemēram, cilvēka papilomas vīrusu (HPV). Lietojot lielāku devu KPKL (50 μg etinilestradiola), endometrija un olnīcu vēža risks samazinās. Vai tas attiecas arī uz zemu devu KPLK, vēl jāapstiprina. 54 epidemioloģisku pētījumu metaanalīzē tiek ziņots, ka sievietēm, kuras pašlaik lieto KPKL, ir nedaudz paaugstināts krūts vēža relatīvais risks (RR = 1,24). Paaugstinātais risks pakāpeniski izzūd 10 gadu laikā pēc KPKL lietošanas pārtraukšanas. Tā kā sievietes līdz 40 gadu vecumam ar krūts vēzi saslimst reti, sievietēm, kuras lieto vai nesen lietojušas KPKL, diagnosticētais krūts vēža gadījumu skaits ir mazs attiecībā pret krūts vēža vispārējo risku. Šie pētījumi nesniedz pierādījumus par cēloņsakarību. Konstatētais paaugstinātais risks var būt 6

7 saistīts ar krūts vēža agrīnāku diagnosticēšanu KPKL lietotājām, KPKL bioloģisko ietekmi vai ar abu faktoru kombināciju. Krūts vēzis, kas diagnosticēts sievietēm, kas jebkad ir lietojušas KPKL, parasti ir mazāk progresējis nekā vēzis, kas diagnosticēts sievietēm, kuras nekad nav lietojušas KPKL. Retos gadījumos ir ziņots, ka KPKL lietotājām ir labdabīgi aknu audzēji, bet vēl retāk ļaundabīgi aknu audzēji. Atsevišķos gadījumos šie audzēji ir radījuši dzīvībai bīstamu intraabdominālu asiņošanu. Ja sievietei, kura lieto KPKL, rodas stipras sāpes vēdera augšdaļā, ir aknu palielināšanās vai intraabdominālas asiņošanas pazīmes, diferenciāldiagnozē jāņem vērā aknu audzēja iespējamība. Citi stāvokļi Daylette progesterona sastāvdaļa ir aldosterona antagonists ar kāliju aizturošām īpašībām. Vairumā gadījumu nav paredzama kālija līmeņa paaugstināšanās. Klīniskajā pētījumā drospirenona lietošanas laikā tomēr dažiem pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru bojājumu un vienlaicīgu kāliju aizturošo zāļu lietošanu, mazliet, bet ne būtiski paaugstināja kālija koncentrāciju serumā. Tāpēc pirmajā zāļu lietošanas cikla laikā rekomendē pārbaudīt kālija līmeni serumā pacientiem ar nieru mazspēju un tiem, kuriem pirms ārstēšanas kālija līmenis serumā ir augšējā normas robežā un kuri vienlaicīgi lieto kāliju aizturošas zāles. Skatīt arī apakšpunktu 4.5. Sievietēm ar hipertrigliceridēmiju vai ar to ģimenes anamnēzē, lietojot KPKL, var palielināties pankreatīta risks. Kaut gan ir ziņojumi, ka daudzām sievietēm, lietojot KPKL, nedaudz paaugstinās asinsspiediens, klīniski nozīmīga paaugstināšanās ir reta. Tikai šajos retajos gadījumos nepieciešama nekavējoša KPKL terapijas pārtraukšana. Ja KPKL lietošanas laikā iepriekš diagnosticētas hipertensijas gadījumā ir pastāvīgi paaugstināts asinsspiediena līmenis vai būtiska asinsspiediena paaugstināšanās adekvāti nepadodas antihipertensīvai terapijai, KPKL lietošana ir jāpārtrauc. Pēc atbilstošas izvērtēšanas KPKL lietošanu var atsākt, ja ar antihipertensīvo terapiju ir iespējams nodrošināt normotensīvu līmeni. Ir ziņots par sekojošiem stāvokļiem, kas var parādīties vai pasliktināties gan grūtniecības, gan KPKL lietošanas laikā, bet pierādījumi par saistību ar KPKL lietošanu ir nepārliecinoši: ar holestāzi saistīta dzelte un/vai nieze; žultsakmeņu slimība; porfīrija; sistēmiskā sarkanā vilkēde; hemolītiski urēmiskais sindroms; Sidenhema horeja; herpes gestationis; ar otosklerozi saistīts dzirdes zudums. Sievietēm ar pārmantotu angioneirotisko tūsku eksogēnie estrogēni var izraisīt angioneirotiskās tūskas simptomu parādīšanos vai paasinājumu. Akūtu vai hronisku aknu darbības traucējumu dēļ var būt nepieciešams pārtraukt KPKL lietošanu, līdz aknu funkcijas marķieri atgriežas normālā stāvoklī. KPKL lietošana jāpārtrauc, ja holestātiska dzelte un/vai holestātiska nieze atkārtojas, kas iepriekš bija radusies grūtniecības laikā vai dzimumhormonu iepriekšējas lietošanas laikā. Lai arī KPKL var ietekmēt perifēro insulīna rezistenci un glikozes toleranci, nav pierādījumu, ka diabētiķēm, kuras lieto mazu devu KPKL (satur <0,05 mg etinilestradiola), būtu jāmaina terapijas režīms. Taču diabēta slimnieces KPKL lietošanas laikā rūpīgi jānovēro, īpaši KPKL lietošanas pašā sākumā. 7

8 KPKL lietošanas laikā ir ziņots par endogēnās depresijas, epilepsijas, Krona slimības un čūlainā kolīta pasliktināšanos. Reizēm var rasties hloazma, it īpaši sievietēm, kurām hloazma ir bijusi grūtniecības laikā. KPKL lietošanas laikā sievietēm ar noslieci uz hloazmu ir jāizvairās no saules vai ultravioletā starojuma iedarbības. Katra šo zāļu aktīvā apvalkotā tablete satur 48,53 mg laktozes monohidrāta, bet neaktīvā satur 37,26 mg bezūdens laktozes. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientes ar reti sastopamo pārmantoto galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes trūkumu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju. Placebo apvalkotās tabletes satur Saulrieta dzelteno, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas. Pret soju alerģiskām personām ir viegls alerģisks efekts uz sojas lecitīnu. Medicīniska izmeklēšana / konsultācija Pirms Daylette lietošanas sākuma vai atsākšanas jāiegūst pilnīga medicīniska anamnēze (tajā skaitā ģimenes anamnēze) un jāizslēdz grūtniecība. Jāveic asinsspiediena mērīšana un fizikālā izmeklēšana vadoties pēc kontrindikācijām (skatīt apakšpunktu 4.3) un brīdinājumiem (skatīt apakšpunktu 4.4). Sievieti instruē rūpīgi izlasīt lietošanas instrukciju un ievērot dotos padomus. Nosakot šo pārbaužu biežumu un veidu, jāievēro vispāratzītās prakses vadlīnijas, un tās jāpielāgo katrai sievietei individuāli. Sievietes jābrīdina, ka perorālās kontracepcijas līdzekļi neaizsargā no HIV infekcijas (AIDS) un citām seksuāli transmisīvām slimībām. Samazināta efektivitāte KPKL efektivitāte var samazināties gadījumā, ja, piemēram, ir aizmirsts lietot aktīvās tabletes (skatīt apakšpunktu 4.2), kuņģa-zarnu trakta traucējumu gadījumā aktīvo tablešu lietošanas laikā (skatīt apakšpunktu 4.2) vai vienlaikus lietojot citas zāles (skatīt apakšpunktu 4.5). Samazināta menstruālā cikla kontrole Tāpat kā lietojot visus pārējos KPKL, ir iespējama neregulāra asiņošana (smērēšanās vai neparedzēta asiņošana), it īpaši lietošanas pirmajos mēnešos. Tāpēc jebkuras neregulāras asiņošanas novērtēšanai ir vienīgi nozīme pēc apmēram 3 ciklus ilga adaptācijas intervāla. Ja neregulāra asiņošana saglabājas vai rodas pēc tam, kad iepriekšējie cikli ir bijuši regulāri, tad jāņem vērā, ka tās cēloņi varētu būt arī nehormonālas dabas, un jāveic atbilstoši diagnostiski pasākumi, lai izslēgtu iespējamu ļaundabīgu procesu vai grūtniecību. Varētu būt nepieciešama arī kiretāža. Dažām sievietēm placebo tablešu fāzē asiņošanas var nebūt. Ja KPKL tiek lietoti atbilstoši apakšpunktā 4.2 sniegtajiem norādījumiem, maz ticams, ka sievietei ir grūtniecība. Tomēr, ja pirms pirmās iztrūkstošās asiņošanas KPKL nav lietoti atbilstoši šiem norādījumiem, vai, ja asiņošanas nav divas reizes, vispirms jāizslēdz grūtniecība, un tikai tad drīkst turpināt KPKL lietošanu. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Ievērojiet: Vienlaikus lietojamo zāļu izrakstīšanas informācija būtu jāpārbauda, lai noteiktu iespējamās mijiedarbības. Citu zāļu ietekme uz Daylette 8

9 Mijiedarbības starp kontraceptīviem līdzekļiem un citām zālēm rezultātā var rasties neparedzēta asiņošana un/vai tikt zaudēta kontraceptīvā iedarbība. Publikācijās ir ziņots par sekojošām mijiedarbībām. Metabolisms aknās Mijiedarbība var būt ar zālēm, kas inducē aknu enzīmus un tā rezultātā var paaugstināties dzimumhormonu klīrenss (piemēram, fenitoīns, barbiturāti, primidons, karbamazepīns, rifampicīns; bosentans un zāles pret HIV (piemēram, ritonavīrs, nevirapīns) un, iespējams, arī oksikarbazepīns, topiramāts, felbamāts, grizeofulvīns un augu valsts preparāti, kas satur asinszāli (hypericum perforatum). Tiek uzskatīts, ka šīs mijiedarbības mehānisms balstās uz aktīvo vielu aknu enzīmu inducēšanas īpatnībām). Maksimālā enzīmu indukcija parasti parādās 10 dienu laikā, bet tad var saglabāties vismaz četras nedēļas pēc terapijas izbeigšanas. Enterohepatiskās cirkulācijas traucējumi Ziņots par kontraceptīvās darbības neefektivitāti, lietojot kopā ar antibiotikām, piemēram, penicilīnu un tetraciklīnu. Šīs iedarbības iemesli vēl nav noskaidroti. Lietošanas vadīšana Sievietēm, kuras ārstēšanā īslaicīgi izmanto kādu no augstāk minētajām zāļu grupām vai atsevišķas aktīvās vielas (aknu enzīmus inducējošas zāles), izņemot rifampicīnu, papildus KPKL uz laiku būtu jālieto barjermetode, t.i., vienlaicīgas zāļu lietošanas laikā un 7 dienas pēc terapijas pārtraukšanas. Sievietēm, kuras lieto rifampicīnu, papildus KPKL būtu jālieto barjermetode rifampicina lietošanas laikā un 28 dienas pēc to lietošanas pārtraukšanas. Sievietēm, kuras lieto antibiotikas (izņemot rifampicīnu - skatīt iepriekš), būtu jālieto barjermetode līdz 7 dienām pēc terapijas pārtraukšanas. Ja vienlaicīga zāļu lietošana norit ilgāk nekā Jums ir aktīvās tabletes KPKL blistera iepakojumā, vajag uzsākt nākošā KPKL iepakojuma lietošanu uzreiz, neizmantojot placebo tabletes. Sievietēm, kuras hroniskā ārstēšanā izmanto aknu enzīmus inducējošas aktīvās vielas, jāiesaka cita droša, nehormonāla kontracepcijas metode. Drospirenona galvenie metabolīti cilvēka plazmā veidojas bez citohroma P450 sistēmas iesaistīšanās. Tādējādi, maz ticams, ka šīs enzīmu sistēmas inhibitori varētu ietekmēt drospirenona metabolismu. Daylette ietekme uz citām zālēm Perorālā kontracepcija var ietekmēt citu noteiktu aktīvo vielu metabolismu. Atbilstoši tam koncentrācija plazmā un audos var gan paaugstināties (piemēram, ciklosporīnam) vai samazināties (piemēram, lamotrigīnam). Pamatojoties uz inhibēšanas pētījumiem in vitro un mijiedarbības pētījumiem in vivo brīvprātīgām sievietēm, kuras kā mērķa substrātu lietoja omeprazolu, simvastatīnu un midazolāmu, pierādīja, ka ir maz ticams, ka 3 mg drosperinona deva mijiedarbosies ar citu aktīvo vielu metabolismu. 9

10 Citas mijiedarbības Pacientēm, kurām nav nieru mazspējas vienlaicīga drospirenona un AKE inhibitoru vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana būtiski neietekmēja kālija līmeni serumā. Tomēr vienlaicīga lietošana ar aldosterona antagonistu vai kāliju aizturošajiem diurētiķiem nav pētīta. Šajā gadījumā kālija līmenis serumā jānosaka terapijas pirmā cikla laikā. Skatīt arī apakšpunktu 4.4. Laboratoriskie izmeklējumi Kontraceptīvo steroīdu lietošana var ietekmēt dažu noteiktu laboratorisko izmeklējumu rezultātus, tajā skaitā aknu, vairogdziedzera, virsnieru un nieru funkciju bioķīmiskos parametrus, proteīnu līmeni plazmā (transporta), piemēram, kortikosteroīdus saistošā globulīna un lipīdu/lipoproteīnu frakcijas līmeni asinīs, ogļhidrātu metabolisma parametrus, asinsreces un fibrinolīzes parametrus. Pārmaiņas parasti nepārsniedz laboratorisko parametru normas robežas. Drospirenons var izraisīt paaugstinātu plazmas renīna aktivitāti un plazmas aldosterona līmeni, tā nelielās antimineralokortikoīdās aktivitātes dēļ. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Grūtniecība Daylette nav paredzēts lietošanai grūtniecības laikā. Ja grūtniecība iestājas Daylette lietošanas laikā, nekavējoties jāpārtrauc zāļu lietošana. Plaši epidemioloģiski pētījumi nav pierādījuši paaugstinātu iedzimtu patoloģiju risku bērniem, kuri piedzimuši sievietēm pēc KPKL lietošanas pirms grūtniecības, ne arī teratogēnu ietekmi gadījumos, kad KPKL netīšām tika lietots agrīnā grūtniecības periodā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir parādījuši blakusparādības grūtniecības un zīdīšanas periodā (skatīt apakšpunktu 5.3). Pamatojoties uz šiem dzīvnieku datiem, nevar izslēgt iespējamas blakusparādības, kas varētu rasties no aktīvo vielu hormonālās darbības. Tomēr vispārēja pieredze, lietojot KPKL grūtniecības laikā, nepierāda faktiskas blakusparādības cilvēkam. Pieejamie dati par kombinētu drosperinona un etinilestradiola lietošanu grūtniecības laikā ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt secinājumus par Daylette negatīvo ietekmi uz grūtniecību, augļa vai jaundzimušā veselību. Līdz šim nav pieejami atbilstoši epidemioloģiskie dati. Zīdīšana Lietojot KPKL zīdīšanas laikā, tie var samazināt piena daudzumu un mainīt mātes piena sastāvu. Tādēļ parasti nav ieteicams lietot KPKL, kamēr bērns nav pilnīgi atšķirts no krūts. KPKL lietošanas laikā neliels daudzums kontraceptīvo steroīdu un/vai to metabolītu var tikt izdalīti ar mātes pienu. Šis daudzums var ietekmēt bērnu. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nav novērots, ka KPKL ietekmētu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Kombinētas drospirenona un etinilestradiola lietošanas laikā ir ziņots par sekojošām blakusparādībām: 10

11 Tabulā norādītas blakusparādības pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Sastopamības biežums balstīts uz klīnisko pētījumu datiem. Lai aprakstītu noteiktas reakcijas, to sinonīmus un saistītos stāvokļus, lietoti vispiemērotākie MedDRA termini. Blakusparādības, kas ir tikušas saistītas ar kombinētu drospirenona un etinilestradiola kā kontraceptīva līdzekļa lietošanu vai vidēji smagas acne vulgaris ārstēšanai saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas un MedDRA terminiem. Orgānu sistēmas klase (MedDRA 12.0 versija) Infekcijas un infestācijas Bieži ( 1/100 līdz < 1/10) Retāk ( 1/1000 līdz < 1/100) Reti ( 1/ līdz < 1/1000) Kandidoze Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Emocionāla labilitāte Nervu sistēmas traucējumi Galvassāpes Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Depresija Samazināts libido Nervozitāte Miegainība Reibonis Parestēzijas Anēmija Trombocitēmija Alerģiska reakcija Endokrīni traucējumi Palielināta apetīte Anoreksija Hiperkaliēmija Hiponatriēmija Anorgasmija Bezmiegs Vertigo Trīce Konjunktivīts Sausas acis Redzes traucējumi Tahikardija Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Aknu un žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Slikta dūša Migrēna Varikozas vēnas Hipertensija Sāpes vēderā Vemšana Dispepsija Meteorisms Gastrīts Caureja Acne Nieze Izsitumi Flebīts Asinsvadu bojājumi Deguna asiņošana Ģībonis Vēdera palielināšanās Gremošanas traucējumi Pilnuma sajūta vēderā Barības vada trūce Kandidoze mutē Aizcietējumi Sausa mute Holecistīts Biliāras sāpes Hloazma Ekzēma Alopēcija Acne dermatīts Sausa āda 11

12 Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Muguras sāpes Sāpes ekstremitātēs Muskuļu krampji Mezglainā eritēma Hipertrihoze Ādas bojājums Strijas Kontaktdermatīts Fotosensitīvs dermatīts Mezgliņi ādā Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Sāpīgas krūtis Metrorāģija* Amenoreja Vagināla kandidoze Sāpes iegurnī Krūšu palielināšanās Fibrocistiskas izmaiņas krūtīs Asiņošana no maksts/dzemdes* Izdalījumi no maksts Karstuma viļņi Vaginīts Menstruāciju traucējumi Dismenoreja Hipomenoreja Menorāģija Maksts sausums Aizdomīga Papanicolaou iztriepe Astēnija Pastiprināta svīšana Tūska (ģeneralizēta tūska, perifēra tūska, sejas tūska) Dispareūnija Vulvovaginīts Asiņošana pēc dzimumakta Neregulāra asiņošana Cistas krūtīs Krūšu hiperplāzija Jaunveidojumi krūtīs Dzemdes kakla polipi Endometrija atrofija Olnīcu cistas Dzemdes palielināšanās Savārgums Izmeklējumi Svara pieaugums Svara zudums *neregulārā asiņošana parasti izzūd turpinot lietošanu Sekojošas nopietnas blakusparādības tika ziņotas sievietēm, kuras lietoja KPKL, kas jau aprakstītas apakšpunktā 4.4: venozi trombemboliski traucējumi; arteriāli trombemboliski traucējumi; hipertensija; aknu audzēji; dažādu stāvokļu pasliktināšanās vai parādīšanās, kuru saistība ar KPKL lietošanu nav pilnībā pierādīta: Krona slimība, čūlainais kolīts, epilepsija, migrēna, dzemdes mioma, porfīrija, sistēmiskā sarkanā vilkēde, Herpes gestationis, Sidenhema horeja, hemolītiski urēmiskais sindroms, holestātiskā dzelte; hloazma; akūti vai hroniski aknu funkcijas traucējumi, kā rezultātā KPKL lietošana jāpārtrauc, līdz kamēr aknu funkcionālie testi atgriežas normā; sievietēm ar pārmantotu angioneirotisko tūsku eksogēnie estrogēni var izraisīt angioneirotiskās tūskas simptomu parādīšanos vai paasinājumu. 12

13 Saslimstība ar krūts vēzi ir mazliet biežāka PKL lietotāju vidū. Tā kā krūts vēzis ir reti sastopams sievietēm, kuras jaunākas par 40 gadiem, pacientu skaits ir mazs, lai noteiktu vispārējo krūts vēža risku. Cēloņsakarība ar KPKL lietošanu nav zināma. Papildus informāciju skatīt apakšpunktos 4.3 un Pārdozēšana Līdz šim nav nekādas klīniskās pieredzes attiecībā uz drospirenona un etinilestradiola pārdozēšanu. Pamatojoties uz vispārējo pieredzi ar kombinēto perorālo kontracepciju, iespējamie simptomi, kas šajā situācijā varētu rasties, pārdozējot aktīvās tabletes, ir: slikta dūša un vemšana un jaunām lietotājām viegla vagināla asiņošana. Nav zināmu antidotu, ārstēšana ir simptomātiska. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: Progestogēns un estrogēns, fiksēta kombinācija ATĶ kods: G03AA12 Perla indekss metodes neveiksmei: 0,41 (augšējā divpusējā 95% ticamības robeža: 0,85). Kopējais Perla indekss (metodes neveiksme + pacienta neveiksme): 0,80 (augšējā divpusējā 95% ticamības robeža: 1,30) Daylette kontraceptīvās darbības pamatā ir vairāku faktoru mijiedarbība, no kuriem svarīgākie ir ovulācijas nomākšana un izmaiņas endometrijā. Daylette ir kombinētās perorālās kontracepcijas līdzeklis, kā sastāvā ir etinilestradiols un progestogēns drospirenons. Terapeitiskās devās drospirenonam piemīt arī antiandrogēnas un vieglas antimineralokortikoīdu īpašības. Tam nepiemīt estrogēna, glikokortikoīdu vai antiglikokortikoīdu iedarbība. Drospirenons farmakoloģiski ir ļoti līdzīgs dabiskajam hormonam progesteronam. Klīniskajos pētījumos ir norādes, ka nelielās antimineralokortikoīdu īpašības izraisa vieglus antimineralokortikoīdu efektus. Divos multicentru, dubultaklos, randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos tika parādīta Daylette efektivitāte un drošība sievietēm ar vidēji smagu acne vulgaris. Pēc sešu mēnešu ārstēšanas, salīdzinot ar placebo, drospirenona un etinilestradiola kombinēta lietošana parādīja statistiski nozīmīgi lielāku iekaisīgo bojājumu samazināšanos par 15,6% (49,3% pret 33,7%), neiekaisīgo bojājumu par 18,5% (40,6% pret 22,1%) un kopējo bojājumu samazināšanos par 16,5% (44,6% pret 28,1%). Turklāt procentuāli lielāks skaits, 11,8% (18,6% pret 6,8%) norādīja uz pilnīgu vai gandrīz pilnīgu efektivitāti pēc Investigator s Statistic Global Assessment (ISGA) skalas. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Drospirenons Uzsūkšanās 13

14 Lietojot iekšķīgi, drospirenons ātri un gandrīz pilnībā uzsūcas. Maksimālā aktīvās vielas koncentrācija serumā, apmēram 38 ng/ml, tiek sasniegta apmēram 1-2 stundas pēc vienreizējas devas lietošanas. Biopieejamība ir 76 85% robežās. Vienlaicīga uztura uzņemšana neietekmē drospirenona bioloģisko pieejamību. Izkliede Pēc iekšķīgas lietošanas drospirenona līmenis serumā samazinās ar terminālo eliminācijas pusperiodu 31 stundas. Drospirenons saistās ar seruma albumīnu, bet nesaistās ar dzimumhormonus saistošo globulīnu (SHBG sex hormone binding globuline) vai kortikoīdus saistošo globulīnu (CBG corticoid binding globulin). Tikai 3-5% no kopējās aktīvās vielas koncentrācijas serumā ir brīva steroīda veidā. Etinilestradiola inducētā SHBG daudzuma palielināšanās neietekmē drospirenona saistīšanos ar seruma olbaltumvielām. Drospirenona vidējais šķietamais izkliedes tilpums ir 3,7 ± 1,2 l/kg. Metabolisms Pēc iekšķīgas lietošanas drospirenons intensīvi tiek metabolizēts. Galvenie metabolīti plazmā ir drospirenona skābes forma, kas rodas, atveroties laktona gredzenam, un 4,5-dihidrodrospirenona-3-sulfāts, kuri abi veidojas, neiesaistoties P450 sistēmai. Drospirenons nelielā mērā metabolizējas citohroma P450 3A4 ietekmē un in vitro parāda spēju inhibēt šo enzīmu un citohromu P450 1A1, citohromu P450 2C9 un citohromu P450 2C19. Eliminācija Drospirenona metabolisma klīrensa ātrums serumā ir 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenons izdalās neizmainītā veidā tikai niecīgos daudzumos. Drospirenona metabolīti tiek izvadīti ar fēcēm un urīnu ekskrēcijas attiecībā apmēram 1,2 : 1,4. Metabolītu eliminācijas pusperiods urīnā un fēcēs ir apmēram 40 stundas. Līdzsvara koncentrācijas nosacījumi Ārstēšanas cikla laikā drospirenona maksimālā līdzsvara koncentrācija serumā ir apmēram 70 ng/ml un tā tiek sasniegta apmēram pēc 8 dienu terapijas. Drospirenona līmenis serumā palielinās apmēram 3 reizes, ņemot vērā terminālā eliminācijas pusperioda un devu intervāla koeficientu. Īpašas populācijas - Ietekme nieru bojājuma gadījumā Līdzsvara koncentrācijā drospirenona daudzums serumā sievietēm ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss CL CR ml/min.) bija salīdzināms ar sievietēm, kurām ir normāla nieru funkcija. Drospirenona līmenis serumā sievietēm ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CL CR ml/min.) vidēji bija par 37% augstāks, salīdzinot ar sievietēm, kurām ir normāla nieru funkcija. Ārstēšanu ar drospirenonu sievietes ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem panesa labi. Ārstēšana ar drospirenonu neliecināja par jebkādu klīniski ievērojamu ietekmi uz kālija koncentrāciju serumā. - Ietekme aknu bojājuma gadījumā Vienreizējas devas pētījumā, perorālais klīrenss (CL/F) samazinājās par aptuveni 50% brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzinājumā ar tiem, kuriem bija normāla aknu funkcija. Novērotais drospirenona klīrensa samazinājums brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, nenorādīja uz jebkādām redzamām atšķirībām saistībā ar kālija koncentrāciju serumā. Pat diabēta un vienlaicīgas ārstēšanas ar spironolaktonu gadījumos (divi faktori, kas var izraisīt paaugstinātu hiperkaliēmijas risku) netika novērota kālija līmeņa palielināšanās 14

15 serumā virs normas augšējās robežas. Var secināt, ka drospirenona panesamība pacientēm ar vieglu vai vidēji smagu aknu bojājumu (Child-Pugh B) ir laba. - Etniskās grupas Būtiskas klīniskas atšķirības drospirenona vai etinilestradiola farmakokinētikā baltās rases un japāņu rases sievietēm netika novērotas. Etinilestradiols Uzsūkšanās Lietojot iekšķīgi, etinilestradiols ātri un pilnībā uzsūcas. Maksimālā koncentrācija plazmāapmēram 33 pg/ml tiek sasniegta 1-2 stundās pēc perorālas vienas devas lietošanas. Absolūtā biopieejamība pēc presistēmiskās konjugācijas un pirmā loka metabolisma ir apmēram 60%. Vienlaicīga ēdiena uzņemšana samazināja etinilestradiola biopieejamību apmēram 25% izmeklēto personu, turpretī pārējiem izmaiņu nebija. Izkliede Seruma etinilestradiola līmenis samazinās divās fāzēs; terminālo fāzi raksturo eliminācijas pusperiods, kas ir apmēram 24 stundas. Etinilestradiols izteikti, bet nespecifiski saistās ar seruma albumīniem (apmēram 98,5 %) un rada palielinātu SHBG koncentrāciju plazmā. Noteikts, ka šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 5 l/kg. Metabolisms Tievās zarnas gļotādā un aknās etinilestradiols tiek pakļauts presistēmiskai konjugācijai. Etinilestradiols tiek metabolizēts galvenokārt ar aromātisko hidroksilēšanu, taču veidojas plašs hidroksilētu un metilētu metabolītu spektrs, un tie pieejami gan nesaistītu metabolītu, gan glikuronīdu un sulfātu konjugātu formā. Metaboliskā klīrensa ātrums ir aptuveni 5 ml/min/kg. Eliminācija Etinilestradiola izvade neizmainītā veidā nenotiek nozīmīgā daudzumā. Etinilestradiola metabolīti tiek izvadīti ar urīnu un žulti attiecībā 4:6. Metabolītu ekskrēcijas pusperiods ir apmēram 1 diena. Līdzsvara koncentrācijas nosacījumi Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta ārstēšanas cikla otrajā pusē, kad etinilestradiola līmenis serumā akumulējas apmēram 2,0 līdz 2,3 reizes. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Laboratorijas dzīvniekiem novēroja atzītus un pierādītus drospirenona un etinilestradiola farmakoloģiskos efektus. Jo īpaši, reproduktīvās toksicitātes pētījumos novēroto embriotoksisko un fetotoksisko ietekmi uz dzīvniekiem uzskata kā sugas specifisku. Daylette apvalkoto tablešu sastāvā esošā drosperinona ilgstošas lietošanas rezultātā novēroja dzimumorgānu diferenciācijas traucējumus žurkām, bet ne pērtiķiem. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Tabletes (aktīvās) kodols Laktozes monohidrāts 15

16 Kukurūzas ciete Preželatinizēta kukurūzas ciete Makrogola polivinilspirta kopolimērs Magnija stearāts Tabletes (aktīvās) apvalks Polivinilspirts Titāna dioksīds (E171) Talks Makrogols 3350 Sojas lecitīns Tabletes (placebo) kodols Mikrokristāliska celuloze Bezūdens laktoze Preželatinizēta kukurūzas ciete Magnija stearāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Tabletes (placebo) apvalks Polivinilspirts Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 Talks Indigokarmīns (E132) Hinolīna dzeltenais (E104) Melnais dzelzs oksīds (E172) Saulrieta dzeltenais FCF (E110) 6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.3 Uzglabāšanas laiks 2 gadi 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25 o C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 6.5 Iepakojuma veids un saturs PVH/PE/PVDH/Al blisteri. Blisteri ir iepakoti salocītā kastītē kopā ar uzglabāšanas maisiņu un lietošanas instrukciju. Iepakojuma lielumi: 1x 28 apvalkotās tabletes 3 x 28 apvalkotās tabletes 6 x 28 apvalkotās tabletes 13 x 28 apvalkotās tabletes 16

17 Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gedeon Richter Plc Budapest, Gyömrői út Ungārija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS 17