1

Transkripts

1 ZĀĻU APRAKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS CLARITHROMYCIN TEVA 500 mg apvalkotās tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 500 mg klaritromicīna (Clarithromycinum). Zāļu sastāvā ir azokrāsviela tartrazīns. Viena apvalkotā tablete satur 0,14 mg tartrazīna. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā ZĀĻU FORMA Apvalkotās tabletes. Gaiši dzeltenas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar marķējumu 93 vienā pusē un 7158 otrā pusē. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Klaritromicīns ir indicēts akūtu un hronisku bakteriālo infekciju, kuras izraisa pret klaritromicīnu jutīgas baktērijas, ārstēšanai. Augšējo elpceļu infekcijas, piemēram, sinusīts un faringīts. Dziļo elpceļu infekcijas, piemēram, akūts hronisks bronhīta saasinājums un kontakta ceļā iegūta pneimonija. Vieglas līdz mērenas ādas un mīksto audu infekcijas. Piemērotā antibakteriālo līdzekļu kombinācijā ar piemērotiem pretčūlas līdzekļiem, indicēts arī H. pylori iznīcināšanai pacientiem, kam ir ar H. pylori saistīta čūlas slimība. Skatīt apakšpunktu 4.2. Jāņem vērā oficiālās vadlīnijas par piemērotu antibakteriālo līdzekļu lietošanu. 4.2 Devas un lietošanas veids Klaritromicīna devas ir atkarīgas no pacienta klīniskā stāvokļa un katrā atsevišķā gadījumā tās nosaka individuāli. Pieejamas tabletes pa 250 mg un 500 mg. Pieaugušie un bērni no 12 gadu vecuma: Parastā deva ir 250 mg divas reizes dienā. Smagu infekciju gadījumā devu var palielināt līdz 500 mg divas reizes dienā. Elpceļu infekcijas gadījumā, ņemot vērā dažu patogēno mikroorganismu augsto rezistences līmeni (piemēram, S. pneumoniae), penicilīns joprojām ir pirmās izvēles antibiotika. Klaritromicīnu var lietot pacientiem, kam ir paaugstināta jutība pret penicilīnu vai arī gadījumos, kad penicilīns nav piemērots citu iemeslu dēļ. 1

2 Bērni Klīniskajos pētījumos lietoja klaritromicīna suspensiju bērniem no 6 mēnešu vecuma līdz 12 gadiem. Tāpēc bērniem, kuri jaunāki par 12 gadu vecumu, ir jālieto suspensija bērniem (granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai). Klaritromicīna tabletes nerekomendē lietot bērniem, kuri jaunāki par 12 gadu vecumu. Bērni, kuri vecāki par 12 gadiem: devas kā pieaugušajiem. Zāļu lietošanas ilgums parasti ir no 5 līdz 10 dienām. Gados vecāki pacienti: Tāpat kā pieaugušajiem. H. pylori iznīcināšana pieaugušajiem Pacientiem ar H. pylori infekcijas izraisītu peptisku čūlu jālieto 500 mg klaritromicīna divas reizes dienā kombinācijā ar atbilstošu antimikrobu terapiju un protona sūkņa inhibitoriem. Nieru darbības traucējumi Parasti nav nepieciešama devas pielāgošana, izņemot nopietnus nieru darbības traucējumus (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min). Ja nepieciešams pielāgot devu, kopējā dienas deva jāsamazina uz pusi, piemēram, 250 mg vienu reizi dienā vai 250 mg divas reizes dienā smagāku infekciju gadījumos. Šiem pacientiem terapijas ilgums nedrīkst pārsniegt 14 dienas. Terapijas ilgums Klaritromicīna terapijas ilgums ir atkarīgs no pacienta klīniskā stāvokļa un katrā atsevišķā gadījumā to nosaka individuāli. Parasti ārstēšanas ilgums ir no 6 līdz 14 dienām (tikai pieaugušajiem domātās zāļu formas).. Terapija jāturpina vēl vismaz divas dienas pēc tam, kad simptomi izzuduši. Streptococcus pyogenes (A grupas beta-hemolītisks streptokoks) izraisītu infekciju gadījumā terapijai jābūt vismaz 10 dienu garai. Kombinēta terapija H. pylori infekcijas iznīcināšanai jāturpina 7 dienas, piemēram, 500 mg klaritromicīna (divas tabletes pa 250 mg vai viena tablete pa 500 mg) divas reizes dienā kombinācijā ar 1000 mg amoksicilīna divas reizes dienā un 20 mg omeprazola divas reizes dienā. Klaritromicīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt apakšpunktu 5.2). 4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutību pret klaritromicīnu, citām makrolīdu antibiotikām vai kādu no palīgvielām. Vienlaicīgi ar ergotamīna atvasinājumiem (skatīt apakšpunktu 4.5). Vienlaicīga klaritromicīna lietošana kopā ar sekojošām zālēm ir kontrindicēta: astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu, terfenadīnu, jo tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, ieskaitot ventrikulāro tahikardiju, ventrikulāro fibrillāciju un torsades de pointes (skatīt apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). Vienlaicīga klaritromīcīna lietošana kopā ar ergotamīnu vai dihidroergotamīnu ir kontrindicēta, jo tas var 2

3 radīt akūtu melno rudzu graudu alkoloīdu toksicitāti. Klaritromicīns ir kontrindicēts pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi QT intervāla pagarināšanās vai ventrikulāra sirds aritmija, ieskaitot torsades de pointes (skatīt apakšpunktus Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā un Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). Klaritromicīnu nedrīkst vienlaicīgi lietot kopā ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (statīniem), tādiem kā lovastatīnu vai simvastatīnu, jo ir rabdomialīzes risks. Klaritromicīna terapijas laikā ārstēšana ar šīm zālēm ir jāpārtrauc (skatīt apakšpunktu Īpašie brīdinājumi un piesardzība lietošanā ). Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar hipokaliēmiju (QT intervāla pagarināšanās risks) Klaritromicīns ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu funkcijas traucējumiem, kas kombinējas ar nieru bojājumu. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ārsts nedrīkst nozīmēt klaritromicīnu grūtniecei, ja nav izvērtēta ieguvumu un risku attiecība, jo īpaši grūtniecības pirmajos trijos mēnešos (skatīt apakšpunktu Grūtniecība un zīdīšana ). Piesardzība ir nepieciešama pacientiem ar smagu nieru nepietiekamību (skatīt apakšpunktu Devas un lietošanas veids). Klaritromicīns galvenokārt tiek izvadīts caur aknām. Tāpēc pacientiem ar traucētu aknu funkciju antibiotikas jānozīmē īpaši uzmanīgi. Tāpat klaritromicīns ļoti uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar vidēji smagu un smagu nieru bojājumu. Ir ziņojumi par fatāliem aknu mazspējas gadījumiem (skatīt apakšpunktu Nevēlamās blakusparādības ). Dažiem pacientiem iepriekš ir bijusi aknu slimība vai ir lietotas hepatotoksiskas zāles. Pacientiem jārekomendē tūlīt pārtraukt zāļu lietošanu un konsultēties ar ārstu, ja attīstās aknu slimības pazīmes vai simptomi, tādi kā anoreksija, dzelte, tumšs urīns, nieze vai jutīgs vēders. Saistībā ar gandrīz visiem antibakteriālajiem līdzekļiem, tajā skaitā makrolīdiem, ir ziņots par pseidomembranozu kolītu, kas var būt no viegla līdz dzīvību apdraudošam. Lietojot gandrīz visu veidu antibakteriālos līdzekļus, tajā skaitā klaritromicīnu, ir saņemti ziņojumi par Clostridium difficile izraisītu caureju, kas smaguma ziņā var variēt no vieglas caurejas līdz pat letālam kolītam. Antibakteriālo līdzekļu terapija izmaina normālo zarnu mikrofloru, kas var novest pie Clostridium difficile pāraugšanas. Jārēķinās ar to, ka visiem pacientiem, kuriem ir caureja, lietojot antibiotikas, var būt Clostridium difficile izraisīta caureja. Ir ziņots, ka Clostridium difficile izraisīta caureja var attīstīties vairāk kā 2 mēnešus pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas, tāpēc nepieciešama rūpīga slimības vēsture. Tāpēc klaritromicīna terapijas pārtraukšanai jābūt saskaņā ar indikāciju. Jāveic mikrobioloģiskā izmeklēšana un jāuzsāk adekvāta ārstēšana. Jāizvairās no zāļu radītas peristaltikas inhibīcijas. Ir saņemti ziņojumi, ka pacientiem, kuri saņem klaritromicīna terapiju, saasinās myasthenia gravis simptomi. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņojumi par kolhicīna toksicitāti, ja vienlaicīgi lieto klaritromicīnu un kolhicīnu, īpaši gados vecākiem pacientiem, kuru novēroja dažiem pacientiem ar nieru mazspēju. Bija ziņojumi par šādu pacientu nāves gadījumiem (skatīt apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). Ja ir nepieciešama kolhicīna un klaritromicīna vienlaicīga lietošana, tad pacienti jānovēro, laicīgai kolhicīna toksicitātes klīniskos simptomu atklāšanai. Jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu un triazolobenzodiazepīnu, tādu kā triazolāmu 3

4 un midazolāmu (skatīt apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). Jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu kopā ar citām ototoksiskām zālēm, īpaši araminoglikozīdiem. Zāļu lietošanas laikā un pēc to lietošanas pārtraukšanas, jāveic vestibulāro un auditīvo funkciju pārbaude. QT intervāla pagarināšanās riska dēļ klaritromicīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar koronāro artēriju slimību, smagu sirds nepietiekamību, ar pazeminātu magnija līmeni asinīs, bradikardiju (<50 sitieni/min.) vai gadījumos, ja lieto kombinācijā ar citām zālēm, kas pagarina QT intervālu (skatīt apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi). Klaritromicīnu nedrīkst lietot pacientiem ar iedzimtu vai diagnosticētu QT intervāla pagarinājumu vai anamnēzē ir ventrikulāra aritmija (skatīt apakšpunktu Kontrindikācijas ). Pneimonija Ņemot vērā Streptococcus pneumoniae jaunu rezistenci pret makrolīdiem, ir svarīgi jutīguma testi, ja klaritromicīnu nozīmē ārpus stacionāra iegūtas pneimonijas gadījumā. Stacionārā iegūtas pneimonijas gadījumā klaritromicīns jālieto kombinācijā ar citiem attiecīgiem antibiotiskiem līdzekļiem. Ādas un mīksto audu vieglas un vidēji smagas infekcijas Šīs infekcijas ļoti bieži izsauc Staphylococcus aureus un Streptococcus pyogenes, kur abi var būt rezistenti pret makrolīdiem. Tāpēc ir svarīgi veikt jutīguma testus. Gadījumos, ja beta-laktāma antibiotikas nedrīkst lietot (piemēram, alerģija), citas antibiotikas, tādas kā klindamicīns, var būt kā pirmā izvēle. Šobrīd makrolīdus ņem vērā tikai dažos ādas un mīksto audu infekciju gadījumos, kurus izsauc Corynebacterium minutissimum (eritrazma), acne vulgaris, roze un gadījumos, ja ārstēšana ar penicilīnu nav iespējama. Smagas akūtas hipersensitivitātes reakciju gadījumos, tādos kā anafilakse, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze, ārstēšana ar klaritromicīnu nekavējoties ir jāpārtrauc un jāuzsāk adekvāta šo simptomu terapija. Klaritromicīns piesardzīgi jālieto gadījumos, ja vienlaicīgi lieto citohromu CYP3A4 enzīmu terapiju (skatīt apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). HMG-CoA reduktāzes inhibitori Vienlaicīga klaritromicīna lietošana kopā ar lovastatīnu vai simvastatīnu ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu Kontrindikācijas ). Tāpat kā citu makrolīdu, arī klaritromicīna lietošanas laikā ir ziņots par HMG-CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācijas paaugstināšanos (skatīt apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi). Ir reti ziņojumu gadījumi par rabdomialīzi pacientiem, kuri šīs zāles lieto vienlaicīgi. Pacienti jānovēro laicīgai miopātijas pazīmju un simptomu atklāšanai. Reti ziņojumu gadījumi ir bijuši arī par rabdomialīzi pacientiem, kuri ar klaritromicīnu vienlaicīgi lieto atorvastatīnu vai rozuvastatīnu. Klaritromicīna terapijas laikā atorvastatīna vai rozuvastatīna devai jābūt pēc iespējas mazākajai. Jāņem vērā, ka statīnu devas pielāgošana vai to lietošana nav atkarīga no CYP3A4 (piemēram, fluvastatīns vai pravastatīns) metabolisma. Iekšķīgi lietojamas hipoglikēmiskās zāles/insulīns Vienlaicīga klaritromicīna lietošana kopā ar iekšķīgi lietojamām hipoglikēmiskām zālēm un/vai insulīnu var izsaukt smagu hipoglikēmiju. Dažas zināmas hipoglikēmiskās zālē, tādas kā nateglinīds, pioglitazons, repaglinidīns un roziglitazons lietotas kopā ar klaritromicīnu, kas inhibē CYP3A4 enzīmu, var būt iesaistītas hipoglikēmijas iesaistīšanā. Iekšķīgi lietojami antikoagulanti 4

5 Gadījumos, kad klaritromicīnu lieto vienlaicīgi ar varfarīnu, var rasties smagas hemorāģijas un novirzes no Starptautiskās Normalizētās Attiecības (INR) un protrombīna laika (skatīt apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). Gadījumos, kad vienlaicīgi lieto klaritromicīnu un iekšķīgi lietojamus antikoagulantus, regulāri jākontrolē INR un protrombīna laiks. Jebkuru antimikrobo terapiju, tādu kā klaritromicīnu, var izvēlēties zāļu rezistento organismu H. pylori infekciju ārstēšanai. Klaritromicīna, tāpat kā citu antibiotiku, ilgstoša lietošana var radīt kolonizāciju ar neparedzamu baktēriju un sēnīšu skaita palielināšanos. Ja novēro superinfekciju, ir jāuzsāk atbilstoša terapija. Jāpievērš uzmanība arī krusteniskās rezistences izveidošanās iespējai starp klaritromicīnu un citām makrolīdu zālēm, kā arī uz linkomicīnu un klindamicīnu. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Tā kā pastāv iespēja attīstīties nopietniem zāļu mijiedarbības efektiem, sekojošo zāļu lietošana ir stingri kontrindicēta. Cisaprīds, pimozīds un terfenadīns Ir saņemti ziņojumi par paaugstinātu cisaprīda līmeni pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem klaritromicīnu un cisaprīdu. Tas var izraisīt QT intervāla pagarināšanos un sirds aritmijas, tostarp kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes. Līdzīgs efekts novērots, vienlaikus lietojot klaritromicīnu un pimozīdu (skatīt apakšpunktu Kontrindikācijas ). Ir ziņots par to, ka makrolīdi izmaina terfenadīna metabolismu, kas izraisa paaugstinātu terfenadīna līmeni, kas savukārt reizēm ir saistīts ar sirds aritmijām, piemēram, QT intervāla pagarināšanos, kambaru tahikardiju, kambaru fibrilāciju un torsades de pointes (skatīt apakšpunktu Kontrindikācijas ). Vienā pētījumā ar 14 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga klaritromicīna (tablešu) un terfenadīna lietošana izraisīja terfenadīna skābā metabolīta seruma līmeņa paaugstināšanos divas vai trīs reizes, kā arī QT intervāla pagarināšanos, kas neizraisīja klīniski nosakāmas pazīmes. Līdzīgs efekts novērots, vienlaikus lietojot astemizolu un citus makrolīdus. Ergotamīns un dihidroergotamīns Ziņojumi pēcreģistrācijas laikā liecina, ka klaritromicīna un ergotamīna vai dihidroergotamīna vienlaicīga lietošana var radīt akūtu melno rudzu graudu alkaloīdu toksicitāti, kas raksturojas ar asinsvadu spazmām, išēmiju ekstremitātēs un citos audos, ieskaitot centrālo nervu sistēmu. Vienlaicīga klaritromicīna un šo zāļu lietošana ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu Kontrindikācijas ). Cita zāļu ietekme uz klaritromicīnu Zāles, kas inducē CYP3A4 (piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, asinszāle), var veicināt klaritromicīna metabolismu. Rezultātā klaritromicīna koncentrācija var kristies līdz subterapeitiskai, samazinoties tā efektivitātei. Turklāt var būt nepieciešams kontrolēt CYP3A4 induktoru koncentrāciju plazmā, jo, sakarā ar klaritromicīna izraisītu CYP3A4 inhibīciju, varētu pieaugt šo vielu koncentrācija (skatīt arī atbilstošu lietoto CYP3A4 induktoru zāļu aprakstu). Vienlaicīgas rifabutīna un klaritromicīna lietošanas rezultātā attiecīgi pieaug un samazinās to koncentrācija serumā, pēc kā pieaug uveīta risks. Ir zināms vai ir pieņemts, ka sekojošas zāles ietekmē cirkulējošā klaritromicīna koncentrāciju; iespējams, ir nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana vai jāparedz alternatīva ārstēšana. Efavirenzs, nevirapinīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns 5

6 Tādi citohroma P450 metabolās sistēmas spēcīgie induktori kā efavirenzs, nevirapinīns, rifampicīns, rifabutīns un rifapentīns var pastiprināt klaritromicīna metabolismu un tādā veidā samazināt klaritromicīna līmeni plazmā, tajā pašā laikā paaugstinot 14-OH-klaritromicīna, metabolīta, kas arī ir mikrobioloģiski aktīvs, līmeni plazmā. Tā kā klaritromicīna un 14-OH-klaritromicīna mikrobioloģiskā aktivitāte dažādām baktērijām ir dažāda, tad, lietojot vienlaicīgi klaritromicīnu un enzīmu induktorus, paredzamā terapeitiskā efektivitāte var tikt pavājināta. Flukonazols 21 veselam brīvprātīgajam flukonazola 200 mg dienā un klaritromicīna 500 mg divreiz dienā vienlaicīga lietošana izsauc līdzsvara stāvokļa vidējās minimālās klaritromicīna koncentrācijas (C ) min un laukuma zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) pieaugumu, attiecīgi par 33% un 18%. Vienlaicīgas flukonazola lietošanas laikā netika būtiski ietekmēta aktīvā metabolīta 14-OHklaritromicīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija. Nav nepieciešama klaritromicīna devas pielāgošana. Ritonavirs Farmakokinētisks pētījums ir pierādījis, ka vienlaicīga 200 mg ritonavira katras 8 stundas un 500 mg klaritromicīna katras 12 stundas lietošana izraisīja ievērojamu klaritromicīna metabolisma nomākumu. Vienlaicīgi lietojot ritonaviru, klaritromicīna C max palielinājās par 31%, C min palielinājās par 182% un AUC palielinājās par 77%. Tika novērots būtībā pilnīgs 14-OH-klaritromicīna veidošanās nomākums. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Tomēr pacientiem ar nieru darbības traucējumiem jāapsver sekojošā devu pielāgošana: Pacientiem ar CLCR ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 50%. Pacientiem ar CL <30 CR ml/min klaritromicīna deva jāsamazina par 75%. Klaritromicīna devas, kas ir lielākas par 1 g/dienā, nedrīkst lietot kopā ar ritonaviru. Līdzīga devas pielāgošana ir jāapsver pacientiem ar samazinātu nieru funkciju gadījumos, ja ritonaviru lieto kā farmakoknētisko stimulētāju kopā ar citiem HIV proteāzes inhibitoriem, ieskaitot atazanaviru un sakvinaviru (skatīt apakšpunktu zemāk Abpusējas zāļu mijiedarbības ). Klaritromicīna ietekme uz citām zālēm Ar CYP3A saistīta mijiedarbība Vienlaicīga klaritromicīna, kas zināms kā CYP3A inhibitors, un zāļu, kas primāri tiek metabolizētas ar CYP3A, lietošana var tikt saistīta ar zāļu koncentrāciju paaugstināšanos, kas var pastiprināt vai paildzināt vienlaikus lietoto zāļu terapeitisko efektivitāti un blakusparādības. Klaritromicīns jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri ārstējas ar citām zālēm, zināmām kā CYP3A enzīmu substrāti, īpaši, ja CYP3A substrātam ir samazināta drošības robeža (piem., karbamazepīns) un/vai substrāts tiek intensīvi metabolizēts ar šo enzīmu. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem klaritromicīnu, ir jāapsver devas pielāgošana un, kad iespējams, stingri jākontrolē primāri ar CYP3A metabolizēto zāļu koncentrācija serumā. Ir zināms vai domājams, ka sekojošās zāles vai zāļu grupas tiek metabolizētas ar to pašu CYP3A izoenzīmu: alprazolāms, astemizols, karbamazepīns, cilostazols, cisaprīds, ciklosporīns, dizopiramīds, melnā rudzu grauda alkaloīdi, lovastatīns, metilprednizolons, midazolāms, omeprazols, iekšķīgie antikoagulanti (piem., varfarīns), pimozīds, hinidīns, rifabutīns, sildenafils, simvastatīns, takrolims, terfenadīns, triazolāms un vinblastīns. Zāļu starpā, kas mijiedarbojas ar līdzīgiem mehānismiem caur citiem izoenzīmiem citohroma P450 enzīmu sistēmas ietvaros, ir arī fenitoīns, teofilīns un valproāts. Antiaritmiskie līdzekļi Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par torsades de pointes, kas radies vienlaicīgas klaritromicīna un hinidīna vai dizopiramīda lietošanas laikā. Vienlaicīgi lietojot šīs zāles, elektrokardiogrammā jākontrolē QTc pagarināšanās. Klaritromicīna terapijas laikā jākontrolē arī 6

7 kvinidīna un dizopiramīda zāļu koncentrācija serumā. Omeprazols Klaritromicīns (500 mg katras 8 stundas) tika lietots veseliem pieaugušajiem kombinācijā ar omeprazolu (40 mg katru dienu). Vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu, omeprazola līdzsvara stāvokļa koncentrācija bija palielināta (C, AUC, un t palielinājās attiecīgi par 30%, 89% un 34%). Vidējā max /2 24 stundu kuņģa ph vērtība bija 5,2, lietojot tikai omeprazolu, un 5,7, kad kopā ar omeprazolu tika lietots klaritromicīns. Sildenafils, tadalafils un vardenafils Katrs no šiem fosfodiesterāzes inhibitoriem tiek vismaz daļēji metabolizēts ar CYP3A, un CYP3A var tikt inhibēts ar vienlaicīgi lietoto klaritromicīnu. Vienlaicīga klaritromicīna un sildenafila, tadalafila vai vardenafila lietošana, iespējams, var novest pie pastiprinātas fosfodiesterāzes inhibitoru iedarbības. Vienlaicīgi nozīmējot kopā ar klaritromicīnu, jāapsver sildenafila, tadalafila un vardenafila devas samazināšana. Teofelīns un karbamzepīns Klīnisko pētījumu rezultāti liecina par nelielu, bet statistiski nozīmīgu 0,05) (p cirkulējošā teofilīna vai karbamazepīna līmeņa paaugstināšanos, kad šīs zāles tika lietotas vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Varbūt ir nepieciešamas apsvērt devu samazināšanu. Tolterodīns Tolterodīna primārais metabolisma ceļš ir ar citohroma P450 izoformas 2D6 (CYP2D6) starpniecību. Tomēr daļai populācijas iztrūkst CYP2D6, un identificētais metabolisma ceļš ir ar CYP3A starpniecību. Šajā populācijas daļā CYP3A inhibīcijas rezultātā būtiski paaugstinās tolterodīna koncentrācija serumā. CYP3A inhibitoru, tādu kā klaritromicīns, klātbūtnē populācijas daļai ar vāju CYP2D6 metabolismu, jāapsver tolterodīna devas samazināšana. Triazolobenzodiazepīni (piem., alprazolāms, midazolāms, triazolāms) Kad midazolāmu lieto vienlaicīgi ar klaritromicīna tabletēm (500 mg divreiz dienā), pēc intravenozas midazolāma ievadīšanas tā AUC pieaug 2,7 reizes un 7 reizes pēc perorālas ieņemšanas. Jāizvairās no vienlaicīgas perorālas midazolāma un klaritromicīna lietošanas. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai pielāgotu devu, ja vienlaicīgi tiek lietots midazolāms intravenozi un klaritromicīns. Tāda pati piesardzība lietošanā jāievēro attiecībā uz citiem benzodiazepīniem, kas tiek metabolizēti ar CYP3A starpniecību, ieskaitot triazolāmu un alprazolāmu. Benzodiazepīniem, kuru eliminācija nav atkarīga no CYP3A (temazepāms, nitrazepāms, lorazepāms), klīniski nozīmīga mijiedarbība ar klaritromicīnu nav raksturīga. Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālās nervu sistēmas (CNS) efektiem (piem., miegainība un apjukums), kas saistīti ar vienlaicīgu klaritromicīna un triazolāma lietošanu. Ieteicams novērot pacientu, vai neparādās pastiprināta CNS farmakoloģiskā darbība. Citu zāļu mijiedarbība Kolhicīns Kolhicīns ir gan CYP3A, gan izvades mediatora P-glikoproteīna (Pgp) substrāts. Zināms, ka klaritromicīns un citi makrolīdi inhibē CYP3A un Pgp. Kad klaritromicīnu un kolhicīnu lieto kopā, klaritromicīna izraisītā Pgp un/vai CYP3A inhibīcija var izraisīt kolhicīna kopējās iedarbības pastiprināšanos. Jākontrolē, vai pacientiem neparādās klīniskie kolhicīna toksicitātes simptomi (skatīt apakšpunktu Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā ). 7

8 Digoksīns Domājams, ka digoksīns ir izvades mediatora P-glikoproteīna (Pgp) substrāts. Zināms, ka klaritromicīns inhibē Pgp. Kad klaritromicīnu un digoksīnu lieto kopā, klaritromicīna izraisītā Pgp inhibīcija var izraisīt digoksīna kopējās iedarbības pastiprināšanos. Ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par paaugstinātu digoksīna koncentrāciju serumā pacientiem, kuri saņem klaritromicīnu vienlaicīgi ar digoksīnu. Dažiem pacientiem ir bijušas pazīmes, kas liecina par digoksīna toksicitāti, tajā skaitā potenciāli letālas aritmijas. Pacientiem vienlaicīgas digoksīna un klaritromicīna lietošanas laikā rūpīgi jāseko digoksīna koncentrācijai serumā. Zidovudīns Pieaugušiem HIV inficētiem pacientiem vienlaicīga perorāla klaritromicīna tablešu un zidovudīna terapija var izraisīt samazinātu zidovudīna līdzsvara stāvokļa koncentrāciju. Tā kā šķiet, ka klaritromicīns iejaucas vienlaicīgi perorāli lietotā zidovudīna absorbcijā, šo mijiedarbību lielā mērā var novērst, pielāgojot klaritromicīna un zidovudīna devas, atļaujot 4 stundu intervālu starp katru zāļu lietošanu. Šī mijiedarbība, šķiet, neattiecas uz ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem, kuri saņem klaritromicīna suspensiju kopā ar zidovudīnu vai dideoksiinozīnu. Maz ticams, ka šāda mijiedarbība ir iespējama gadījumā, ja klaritromicīns tiek ievadīts intravenozi infūzijas veidā. Fenitoīns un valproāts Ir saņemti spontāni un publicēti ziņojumi par mijiedarbību ar CYP3A inhibitoriem, tajā skaitā klaritromicīnu, un zālēm, kas netiek metabolizētas ar CYP3A starpniecību, taijā skaitā fenitoīnu un valproātu. Ieteicams noteikt šo zāļu līmeni serumā, ja tās nozīmē vienlaicīgi ar klaritromicīnu. Ir saņemti ziņojumi par paaugstinātām koncentrācijām. Abpusējas zāļu mijiedarbības Atazanavīrs Gan klaritromicīns, gan atazanavīrs ir CYP3A inhibitori un substrāti, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. Vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un atazanavīra (400 mg vienreiz dienā) lietošanas rezultātā 2 reizes paaugstinājās klaritromicīna iedarbība, par 70% samazinājās 14- OH-klaritromicīna iedarbība, un par 28% palielinājās atazanavīra AUC. Klaritromicīna lielā terapeitiskās darbības platuma dēļ pacientiem ar normālu nieru darbību deva nav jāsamazina. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ml/min) klaritromicīna deva jāsamazina par 50%. Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir <30 ml/min, klaritromicīna deva jāsamazina par 75%, lietojot nepieciešamo klaritromicīna zāļu formu. Par 1000 mg dienā lielākas klaritromicīna devas nedrīkst lietot vienlaikus ar proteāzes inhibitoriem. Itrakonazols Gan klaritromicīns, gan itrakonazols ir CYP3A substrāti un inhibitori, kas izraisa abpusēju zāļu mijiedarbību. Klaritromicīns var paaugstināt itrakonazola līmeni plazmā, kamēr itrakonazols var paaugstināt klaritromicīna līmeni plazmā. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem itrakonazolu un klaritromicīnu, būtu jānovēro, vai nerodas pastiprinātās vai pagarinātās farmakoloģiskās darbības pazīmes un simptomi. Sakvinavīrs Gan klaritromicīns, gan sakvinavīrs ir CYP3A substrāti un inhibitori, un ir pierādījumi par abpusēju zāļu mijiedarbību. 12 veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas klaritromicīna (500 mg divreiz dienā) un sakvinavīra (mīkstās želantīna kapsulas, 1200 mg trīsreiz dienā) lietošanas laikā novēroja paaugstinātu sakvinavīra 8

9 līdzsvara stāvokļa laukumu zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) un maksimālās koncentrācijas (C max ) lielumus attiecīgi par 177% un 187% augstākus nekā gadījumos, lietojot sakvinavīru vienu pašu. Klaritromicīna AUC un C max lielumi bija par aptuveni 40% augstāki nekā gadījumos, lietojot klaritromicīnu vienu pašu. Devas/zāļu formas pētījumos noskaidrots, ka limitētas vienlaicīgas lietošanas laikā nav nepieciešama šo abu zāļu devu pielāgošana. Zāļu mijiedarbības pētījumos veiktie novērojumi, lietojot mīksto želatīna kapsulu formu, varētu būt neraksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sakvinavīra cietās želatīna kapsulas. Zāļu mijiedarbības pētījumos tikai ar sakvinavīru veiktie novērojumi varētu būt neraksturīgi tai iedarbībai, kas novērota, lietojot sakvinavīra/ritonavira terapiju. Kad sakvinavīru lieto kopā ar ritonaviru, ir jāņem vērā iespējamā ritonavira ietekme uz klaritromicīnu. Verapamils Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma klaritromicīnu un verapamilu novēroja hipotenziju, bradiaritmiju un pienskābes acidozi. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Nav noteikta klaritromicīna drošība zīdaiņiem, lietojot to grūtniecības un zīdīšanas laikā. Balstoties uz iegūtiem dažādiem rezultātiem no pētījumiem ar pelēm, žurkām, trušiem, un pērtiķiem nevar izslēgt blakusparādību iespējamību uz embrija un augļa attīstību. Grūtniecība No 200 grūtniecēm, kuras grūtniecības I trimestra laikā ir lietojušas klaritromicīnu, iegūtie dati nesniedz viennozīmīgus pierādījumus par zāļu teratogenitāti vai nevēlamu ietekmi uz jaundzimušā veselību. Dati, kas attiecas uz nelielu grūtnieču skaitu, kuras grūtniecības laikā ir bijušas pakļautas zāļu iedarbībai, liecina, ka pastāv paaugstināts spontāna aborta risks. Citi nozīmīgi epidemioloģiski dati pagaidām nav pieejami. Dati, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem, pierāda, ka zālēm ir toksiska ietekme uz reproduktivitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Risks cilvēkiem nav zināms. Klaritromicīnu grūtniecēm drīkst nozīmēt tikai pēc rūpīgas riska/ieguvuma izvērtēšanas. Zīdīšana Klaritromicīns un tā aktīvais metabolīts izdalās mātes pienā, tādēļ zīdainim, kas tiek barots ar krūti ir iespējama caureja un gļotādu sēnīšinfekcijas, kā rezultātā var būt nepieciešams pārtraukt zīdīšanu. Nedrīkst aizmirst arī sensibilizācijas iespēju. Terapeitiskais ieguvums mātei ir jāizvērtē attiecībā pret potenciālo risku zīdainim. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Informācija par zāļu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav zināma. Veicot minētās darbības ir jāievēro, ka ir iespējams reibonis, vertigo, apjukums un orientācijas traucējumi (skatīt apakšpunktu 4.8). 4.8 Nevēlamās blakusparādības Drošības profila kopsavilkums Ļoti bieži un biežāk sastopamās blakusparādības, kas saistītas ar klaritromicīna terapiju gan pieaugušajiem, gan bērniem ir sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, vemšana un garšas sajūtu izmaiņas. Šīs blakusparādības parasti ir vieglas intensitātes un ir savienojamas ar zināmo makrolīdu antibiotiku drošības profilu (skatīt Blakusparādību saraksts apakšpunktā Nevēlamās blakusparādības ). Klīniskajos pētījumos nenovēroja redzamu blakusparādību atšķirību no kuņģa-zarnu trakta puses starp tiem pacientiem gan ar, gan bez eksistējošas mikobaktēriju infekcijas. Blakusparādību saraksts 9

10 Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā novēroja sekojošas blakusparādības, kas saistītas ar klaritromicīna šķīstošu tablešu, granulu iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai pulvera injekciju šķīduma pagatavošanai, ilgstošas darbības tablešu un modificētas darbības tablešu lietošanu. Blakusparādības klasificētas ņemot vērā iespējamo saistību ar klaritromicīna lietošanu, ir sarindotas pa orgānu sistēmām un pēc biežuma, lietojot sekojošu sadalījumu: Ļoti bieži ( 1/10); bieži ( 1/100, <1/10); retāk ( 1/1 000, <1/100); reti ( 1/10 000, <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nezināmi (blakusparādības no pēcreģistrācijas uzraudzības; nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sagrupētas nopietnības samazināšanās kārtībā, ja nopietnība ir nosakāma. Infekcijs un infestācijas Retāk: kandidoze, vaginālā infekcija Nezināmi: pseidomembranozais kolīts, roze, eritrazma Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi Retāk: leikopēnija, neitropēnija, eozonofīlija Nezināmi: agranulocitoze, trombocitopēnija Imūnās sistēmas traucējumi Retāk: hipersensitivitāte Nezināmi: anafilaktiska reakcija vielmaiņas u uztures traucējumi Retāk: anoreksija, samazināta apetīte Nezināmi: hipoglikēmija 2 Psihiskie traucējumi Bieži: bezmiegs Reti: nemiers Nezinami: psihotiski traucējumi, apjukuma stāvoklis, depersonalizācija, depresija, dezorientācija, halucinācijas, neparasti sapņi Nervu sistēmas traucējumi Bieži: garšas sajūtu samazināšanās, galvassāpes, garšas sajūtu izmaiņas Retāk; reibonis, tremors Nezināmi: krampji, garšas sajūtas zudums, ožas sajūtu izmaiņas, ožas sajūtu zudums Ausu un labirinta bojājumi: Retāk: vertigo, dzirdes traucējumi, tinnitus Nezināmi: kurlums Sirds funkcijas traucējumi Retāk: QT intervāla pagarināšanās 4 elektrokardiogramā, paātrināta sirdsdarbība Nezināmi: torsades de pointes 4, ventrikulāra tahikardija 4 Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: caureja 6, vemšana, dispepsija, slikta dūša, sāpes vēderā Retāk: gastrīts, stomatīts, glosīts, vēdera uzpūšanās, aizcietējums, sausuma sajūta mutē, atraugas, flatulence Nezināmi: akūts pankreatīts, mēles krāsas maiņa, zobu krāsas maņa Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži: aknu funkcijas testu novirzes Retāk: holestāze, hepatīts, alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, aspartāta aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, gamma-glutamiltransferāzes līmeņa paaugstināšanās Nezināmi: aknu mazspēja 7, hepatocelulāra dzelte 10

11 Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži: izsitumi, hiperhidroze Retāk: nieze, nātrene Nezināmi: Stīvensa-Džonsona sindroms 1, toksiskā epidermālā nekrolīze 1, izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), akne Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Nezināmi: rabdomiolīze 8, miopātija Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Nezināmi:nieru mazspēja, intersticiāls nefrīts Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retāk: savārgums, astēnija, sāpes krūšu kurvī, drebuļi, nogurums Izmeklējumi Retāk:bāziskās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs, laktāta dehidrogenāzes paaugstināšanās asinīs Nezināmi: Starptautiskās Normalizētās Attiecības paaugstināšanās 5, protrombīna laika pagarināšanās 5, urīna krāsas izmaiņas 1,4,67,8 skatīt Drošuma profila kopsavilkumu 2,3,5 skatīt apakšpunktu Izvēlētu blakusparādību apraksts Izvēlēto blakusparādību saraksts Specifiskās blakusparādības pēc klaritromicīna intravenozas ievadīšanas: flebīts, sāpes, asinsvadu plīsums un iekaisums injekcijas vietā. Ļoti retos gadījumos novēroja aknu mazspēju ar fatālu iznākumu un galvenokārt tas bija saistīts ar smagu pavadošo slimību un/vai vienlaicīgu citu zāļu lietošanu (skatīt apakšpunktu Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā ). Lietojot gandrīz visu veidu antibakteriālos līdzekļus, tajā skaitā klaritromicīnu, ir saņemti ziņojumi par Clostridium difficile izraisītu caureju, kas smaguma ziņā var variēt no vieglas caurejas līdz pat letālam kolītam (skatīt apakšpunktu Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā ). Novērojot smagu akūtu hipersensitivitātes reakcijas, tādas kā anafilakse, Stīvens-Džonsona sindromu un toksisku epidermālo nekrolīzi, klaritromicīna terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk attiecīga ārstēšana (skatīt apakšpunktu Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā ). Tāpat kā citu makrolīdu, arī klaritromicīna lietošana, reti var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, ventrikulāru tahikardiju un torsades de pointes (skatīt apakšpunktus Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā un Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). Lietojot gandrīz visu veidu antibakteriālos līdzekļus, tajā skaitā arī klaritromicīnu, ir saņemti ziņojumi par pseidomembranozo kolītu, kura smagums var būt no viegla līdz dzīvībai bīstamam. Tāpēc ir svarīgi ņemt vērā šo diagnozi pacientiem, kuriem ir diareja pēc antibakteriālo līdzekļu lietošanas (skatīt apakšpunktu Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā ). Dažos gadījumos, kad klaritromicīnu lietoja vienlaicīgi ar statīniem, fibrātiem, kolhicīnu vai allopurinolu, tika ziņots par rabdomialīzi (skatīt apakšpunktus Kontrindikācijas un Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā ). Pēcreģistrācijas periodā bija ziņojumi par kolhicīna toksicitāti, kad klaritromicīnu lietoja vienlaicīgi ar kolhicīnu, īpaši vecāka gada gājuma pacientiem un/vai pacientiem ar nieru mazspēju, daži gadījumi 11

12 bija fatāli (skatīt apakšpunktus Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā un Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). Tika saņemti reti ziņojumi par hipoglikēmiju pacientiem, kuri vienlaicīgi iekšķīgi lietoja hipoglikēmiskus līdzekļus vai insulīnu (skatīt apakšpunktus Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā un Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). Pēcreģistrācijas periodā bija ziņojumi par zāļu mijiedarbību un centrālas nervu sistēmas (CNS) efektiem (piemēram, miegainību un apjukumu), ja vienlaicīgi lietoja klaritromicīnu un triazolamu. Nepieciešama pacientu uzraudzība CNS farmakoloģisko efektu palielināšanās gadījumā (skatīt apakšpunktu Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). Ja klaritromicīnu lieto vienlaicīgi ar varfarīnu ir paaugstināts nopietnu hemorāģiju risks un ievērojama INR un protrombīna laika pagarināšanās. Ja vienlaicīgi pacients saņem klaritromicīnu un iekšķīgi lietojamus antikoagulantus, regulāri jākontrolē INR un protrombīna laiks. (skatīt apakšpunktus Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā un Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi ). Bija ziņojumi par klaritromicīna ilgstošas darbības tablešu esamību izkārnījumos, ko novēroja pacientiem ar anatomiskiem (ieskaitot ileostomu vai kolonostomu) vai funkcionāliem gastrointestināliem traucējumiem un ar saīsinātu izvades laiku caur gastrointestinālo traktu. Dažos ziņojumos bija minēts par tablešu atliekām pacientiem ar caureju. Pacientiem, kam novēro tablešu atliekas izkārnījumos un nav stāvokļa uzlabošanās, ir jānomaina klaritromicīna zāļu forma (piemēram, uz suspensiju) vai citu antibiotiku. Īpašas pacientu grupas: blakusparādības pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu (skatīt apakšpunktu Citas īpašas pacientu grupas ). Bērni Klīniskajos pētījumos lietoja klaritromicīna suspensiju bērniem no 6 mēnešu vecuma līdz 12 gadiem. Tāpēc bērniem, kuri jaunāki par 12 gadu vecumu ir jālieto suspensija bērniem (granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai). Nav pietiekošu datu par klaritromicīna devām, lai to lietotu intravenozi pacientiem, kuri jaunāki par 18 gadiem. Blakusparādību biežums, veids un smagums bērniem ir tāds pats kā pieaugušajiem. Citas īpašās pacientu grupas Pacienti ar nomāktu imūno sistēmu Pacientiem ar AIDS un citiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu, kuri ilgstošā laika periodā lietoja lielākas klaritromicīna devas, lai ārstētu mikobaktēriju infekcijas, bieži bija grūti atšķirt nevēlamās blakusparādības, kas, iespējams, bija saistītas ar klaritromicīna lietošanu, no HIV infekcijas vai paralēlo saslimšanu pamata pazīmēm. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar klaritromicīna kopējām dienas devām 1000 mg un 2000 mg bija: slikta dūša, vemšana, garšas izmaiņas, sāpes vēderā, caureja, izsitumi, meteorisms, galvassāpes, aizcietējumi, dzirdes traucējumi, paaugstināts seruma glutamīna oksaloacetāta transamināzes (SGOT) un seruma glutamīna piruvāta transamināzes (SGPT) līmenis. Papildus retāk tika ziņots par aizdusu, bezmiegu un sausumu mutē. Sastopamība bija salīdzināma tiem pacientiem, kuri bija ārstēti ar 1000 mg un 2000 mg, bet parasti apmēram 3-4 reize tikpat bieži pacientiem, kuri saņēma kopējo dienas devu 4000 mg klaritromicīna. Šiem pacientiem ar nomāktu imūno sistēmu laboratorisko rādītāju novērtējums tika veikts, analizējot tās vērtības, kas bija ārpus katra atsevišķā testa nopietni izmainītā līmeņa (t.i. izteikti augsts vai zems līmenis). Par pamatu ņemot šos kritērijus, apmēram 2-3% šo pacientu, kuri saņēma 1000 mg vai 2000 mg klaritromicīna devas, bija izteikti paaugstināts SGOT un SGPT līmenis, kā arī izteikti zems balto asins šūnu un trombocītu skaits. Procentuāli mazākam pacientu skaitam bija arī paaugstināts BUN 12

13 līmenis. Nedaudz biežāk visu rādītāju novirzes novēroja pacientiem, kuri saņēma 4000 mg dienā, izņemot balto asinsšūnu rādītājus. 4.9 Pārdozēšana Intoksikācijas pazīmes Ziņojumi liecina, ka lielu klaritromicīna devu ieņemšanas gadījumā paredzami simptomi no kuņģa zarnu trakta puses. Pārdozēšanas simptomi ir ļoti līdzīgi nevēlamajām blakusparādībām. Vienam pacientam, kam anamnēzē bija bipolāri traucējumi un kurš bija lietojis 8 g klaritromicīna, novēroja psihiskā stāvokļa pārmaiņas, paranoīdu uzvedību, hipokaliēmiju un hipoksēmiju. Intoksikācijas terapija Nav zināms specifisks pārdozēšanas antidots. Klaritromicīna līmeni serumā nevar samazināt ne ar hemodialīzes, ne ar peritoneālas dialīzes palīdzību. Ar pārdozēšanu saistītu nevēlamo blakusparādību terapijai jāizmanto kuņģa skalošana un vispārēji uzturoši pasākumi. Smagas, akūtas alerģiskas reakcijas var novērot ļoti retos gadījumos, piemēram, anafilaktisku šoku. Parādoties pirmajām paaugstinātas jutības reakcijām, jāpārtrauc klaritromicīna terapija un nekavējoties jāuzsāk nepieciešamie piesardzības pasākumi. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: makrolīdi ATĶ kods: J01FA09 Darbības mehānisms Klaritromicīns ir pussintētisks eritromicīna atvasinājums. Tā antibakteriālā iedarbība izpaužas, tai saistoties ar jutīgo baktēriju ribosomu 50s posmu un nomācot olbaltumu sintēzi. Tas ir ļoti iedarbīgs pret lielu daudzumu aerobo un anaerobo grampozitīvo un gramnegatīvo baktēriju. Klaritromicīna minimālā inhibīcijas koncentrācija (MIK) parasti ir 2 reizes mazāka kā MIK eritromicīnam. Pretmikrobu aktivitāte ir arī klaritromicīna 14-hidroksimetabolītam. Šī metabolīta MIK ir vienāda vai divkārt augstāka nekā pamatvielai (izņēmums ir H. influenzae, attiecībā pret ko 14-hidroksimetabolīts ir divas reizes aktīvāks nekā pamatviela). Rezistences mehānisms Rezistences mehānisms pret makrolīdu grupas antibiotikām ietver antibiotiku piesaistes vietas izmaiņas vai arī tas var būt pamatots ar antibiotikas izmaiņām un/vai strauju noplūdi. Hromosomas un plazmīdi var attīstīt, pastiprināt rezistenci, vai arī tā var attīstīties pati no sevis. Makrolīdu rezistentas baktērijas uzkrāj enzīmus, kas noved pie atlikušā adenīna metilācijas RNS ribosomās, tādejādi nomācot antibiotiku saistīšanos ar ribasomām. Makrolīdu rezistenti mikroorganismi parasti ir krusteniski rezistenti pret linkozamīdiem un streptogramīnu B, kas izskaidrojams ar ribosomu piesaistes vietas metilāciju. Klaritromicīns ir spēcīgs šī enzīma induktors. Bez tam makrolīdiem piemīt bakterostatiska iedarbība, nomācot ribasomu peptidiltransferāzi. Pilnīga krusteniskā rezistence pastāv starp klaritromicīnu, eritromicīnu un azitromicīnu. Meticilīnrezistents Staphylococci un penicilīn-rezistents Streptococcus pneumoniae ir rezistenti arī pret makrolīdiem, piemēram, klaritromicīnu. Robežpnkti Klaritromicīnam atbilstoši NCCLS (US National Comitee on Clinical Laborotory standards) 2003.gadā tika noteikti sekojoši robežpunkti: Staphylococcus spp: jutība 2 µg/ml, rezistence 8,0 µg/l. Haemophilus: jutība 8,0 µg/ml. 13

14 Streptococcus spp: jutība, tai skaitā S. pneumonia 0,25 µg/l, rezistence 1,0 µg/ml. Jutība Atsevišķiem mikroorganismu veidiem iegūtā rezistence var mainīties gan ģeogrāfiski, gan laikā un attiecībā uz rezistenci ir vēlams iegūt vietējo informāciju. Īpaši tas nepieciešams, ārstējot smagas infekcijas. Ja nepieciešams, gadījumos, kad zāļu lietderība attiecībā uz vismaz dažām infekcijām ir apšaubāma, jākonsultējas ar ekspertiem. Sugas, kuras parasti ir jutīgas (visās ES valstīs jutība < 10 %) Aerobi grampozitīvi mikroorganismi A grupas Streptococcus B grupas Streptococcus C,F,G grupas Streptococcus Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Legionella spp Anaerobi mikroorganismi Bacteroides spp Peptococcus/Peptostreptococcus spp Clostridium spp. izņemot C.difficle Fusobacterium spp. Citi mikroorganismi Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Sugas, kurām iespējama iegūta rezistence (visās ES valstīs jutība 10 %) Aerobi grampozitīvi mikroorganismi Staphylococcus aureus, meticilīn rezistents Streptococcus pneumoniae * Aerobi gramnegatīvi mikroorganismi Haemophilus influenzae Helicobacter pylori Pārmantoti rezistenti mikroorganismi Aerobi grampozitīvi mikroorganismi Enterococcus spp. Staphylococcus aureus, meticilīn vai eritromicīn rezistentas Citi mikroorganismi Mycobacterium tuberculosis * Komentārus par jutību skatīt Rezistences mehānisms 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Absorbcija: Pēc iekšķīgas lietošanas klaritromicīns ātri un labi uzsūcas no kuņģa zarnu trakta, galvenokārt tukšās zarnās bet pēc iekšķīgas lietošanas tam ir plašs pirmā loka metabolisms. 250 mg klaritromicīna tablešu absolūtā biopieejamība ir aptuveni 50 %. Uzturs nedaudz aizkavē klaritromicīna uzsūkšanos, bet nesamazina tā biopieejamību. Pateicoties savai ķīmiskajai struktūrai (6-O-metileritromicīns), klaritromicīns ir pietiekami noturīgs pret kuņģa skābes izraisīto deģenerāciju. Maksimālā 14

15 klaritromicīna koncentrācija plazmā 1 2 µg/ml pieaugušajiem tiek sasniegta lietojot 250 mg iekšķīgi divas reizes dienā. Pēc 500 mg klaritromicīna lietošanas divas reizes dienā maksimālā koncentrācija plazmā ir 2,8 µg/ml. Pēc iekšķīgas 250 mg klaritromicīna lietošanas divas reizes dienā, mikrobioloģiski aktīvais 14- hidroksi metabolīts sasniedz koncentrāciju plazmā 0,6 µg/ml. Līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc 2 lietošanas dienām. Izplatība: Klaritromicīns izdalās dažādās vietās ar izplatības tilpumu l. Dažos audos klaritromicīna koncentrācija vairakkārt pārsniedz cirkulējošo zāļu koncentrāciju. Lielāka zāļu koncentrācija konstatēta mandeļu un plaušu audos. Klaritromicīns izdalās arī kuņģa gļotādā. Lietojot terapeitiskās devas, aptuveni 80 % klaritromicīna saistās ar plazmas olbaltumvielām. Biotransformācija un izvadīšanās: Klaritromicīns ātri un intensīvi tiek metabolizēts aknās. Metabolisma laikā galvenokārt notiek N- dealkilēšanās, oksidēšanās un stereosfēriska hidroksilēšanās pie 14. C atoma. Klaritromicīna farmakokinētika nav lineāra, jo pie lielām devām piesātinās aknu metabolisms. Eliminācijas pusperiods palielinās no 2 4 stundām, lietojot 250 mg klaritromicīna divas reizes dienā, līdz 5 stundām, lietojot 500 mg klaritromicīna divas reizes dienā. Lietojot 250 mg klaritromicīna ik pēc 12 stundām, eliminācijas pusperiods aktīvajam 14-hidroksi metabolītam ir 5 6 stundas. Pēc iekšķīgas radioaktīvā klaritromicīna lietošanas, % tika konstatēti fēcēs. Apmēram % no ieņemtās klaritromicīna devas izdalījās neizmanītā veidā ar urīnu. Šī proporcija palielinās, palielinoties devai. Nieru mazspējas gadījumā palielinās klaritromicīna koncentrācija plazmā, ja netiek samazināta deva. Kopējais plazmas klīrenss ir apmēram 700 ml/min, nieru klīrenss ir apmēram 170 ml/min. Īpašas pacientu grupas: Nieru darbības traucējumi: nieru darbības traucējumu gadījumā palielinās klaritromicīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā. 5.3 Preklīniskie dati par drošību 4 nedēļu pētījumos klaritromicīna toksicitāte bija atkarīga no devas un terapijas ilguma. Visām sugām pirmās toksicitātes pazīmes tika novērotas aknās, un bojājumi suņiem un pērtiķiem tika konstatēti 14 dienu laikā. Sistēmiskās ietekmes līmenis attiecībā uz šo toksicitāti sīkumos nav zināms, bet toksiskās devas viennozīmīgi ir lielākas nekā terapeitiskās devas cilvēkiem. In vitro un in vivo pētījumos ar klaritromicīnu netika konstatēta mutagēniska iedarbība. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ir pierādījuši, ka lietojot 2 reizes lielākas klaritromicīna devas nekā klīniskās devas trušiem (IV) un 10 reizes lielākas nekā klīniskās devas pērtiķiem (perorāli), palielinās spontānā aborta gadījumi. Šīs devas tika attiecinātas uz toksicitāti mātei. Pētījumos ar žurkām netika konstatēta embriotoksitāte un teratogenitāte. Tomēr, lietojot žurkām devas150 mg/kg dienā (tika konstatētas neliela kardiovaskulāras patoloģijas Lietojot 70 reizes lielākas klaritromicīna devas nekā klīniskās devas pelēm tika konstatēta vilka rīkle ar mainīgu sastopamības biežumu (3 30 %). 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts 15

16 Tabletes kodols: Nātrija cietes glikolāts Mikrokristāliskā celuloze Povidons (PVP K-30) Magnija hidroksīds Kroskarmelozes nātrija sāls Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds Stearīnskābe Magnija stearāts Apvalks Hipromeloze (E464) Titāna dioksīds (E171) Makrogols 400 Krāsviela tartrazīns (E102) Krāsviela Alūra sarkanais AC (E129) Krāsviela indigokarmīns (E132) Vanilīns 6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.3 Uzglabāšanas laiks 2 gadi. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25 0 C. Uzglabāt ārējā iepakojumā. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Zāles pieejamas caurspīdīgos vai baltos, necaurspīdīgos PVH vai PVH/PVdH blisteriepakojumos, kas pārklāti ar alumīnija foliju pa 10, 14 tabletēm, kalendāriepakojumi pa 14 un 30 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Teva Pharma B.V., Computerweg10, 3542 DR Utrecht, Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

17 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS 02/