Microsoft PowerPoint - LipCholestFatSACL.ppt [Read-Only] [Compatibility Mode]

Transkripts

1 rganisma molekulāro sastāvdaļu studijas ilvēka fizioloģijas un bioķīmijas katedrā Lipīdi 11., 1. lekcija 1. lapas puse: Fosfolipīdi VAV ir gliko- proteīni virsmas aktīvas vielas kompleksā ar holesterolu romo- proteīni membrānas dubultslānī funkcijas un uzbūve : ukleo- proteīni Lipo- proteīni SBP, lipokalīni, crbp, FABP, START olbaltumvielas Membrāna intracelulāri ektracelulāri (asins plazma) albumīns, srbp, hilomikroni,ļzbl,zbl,abl

2 Lipīdi struktūra un klasifikācija Lipos tauki: grieķiski - latviski Lipīdi ir dabisko organisko vielu heterogēno savienojumu klase, apvienotas grupā pamatojoties uz vispārīgām šķīdības īpašībām lipīdu vai tauku šķīdinātājos. Lipīdi šķīst organiskajos šķīdinātājos : dietil ēteris, hloroforms, benzols un acetons. Faktiski šos četrus šķīdinātājus bieži apzīmē par lipīdu vai tauku šķīdinātājiem. Visi lipīdi ir ūdenī nešķīstoši atšķirībā no ūdenī šķīstošajām: olbaltumvielām, ogļhidrātiem, nukleīnskābēm. Lipīdi VAV ir virsmas aktīvas vielas: organizē difīlu dubult slāni robežvirsmu ūdens necaurlaidīgu sienu: šūnu membrānas.

3 Lipīdu klasifikācija un funkcijas 3. lapas puse: 1. Taukskābes. Triglicerīdi 3. Fosfolipīdi 4. olesterols 5. Sfingolipīdi 6. Žults skābes sāls 7. Steroīdu hormoni 8. Eikosanoīdi 0 9. Vitamīni K, E, D, A 10. Ketonu ķermenīši Metaboliskā degviela; Dažu citu lipīdu klašu komponentes; Taukskābju kā ķīmiskās enerģijas uzkrāšanas forma; 1/3 frakcijas komponente membrānu uzbūvē; Kalpo par: Arahidonskābes avotu eikosanoīdu producēšanai; inozitola trifosfāta un diglicerīda signālu pārnešanai no membrānas šūnas iekšpusē; 1/3 frakcijas komponente membrānā; žults skābes sāls un steroīdu hormonu izejviela; Komponente membrānā sfingolipīdu piesaistes vieta organismā ir ekstra celulārā telpa; Lipīdu sagremošana un absorbcija; holesterola metabolisma produkts; Signālu molekulas šūnās regulē gēnu ekspresiju un šūnu diferencēšanos; Fizioloģisko funkciju regulācija: prostaglandīni, tromboksāni, leikotriēni, prostaciklīni; Redze A; kalcija metabolisms D; lipīdu antioksidants reaktīvo molekulu satvērējs E; asins sarecēšana K 1 ; Kaulu fosfo apatītu a 3 P 3 10 koenzīms K kalcija a + jona korektai koordinācijai struktūrā; Metaboliskā degviela;

4 Triglicerīdi - tauki un augu eļļas idrolīzes reakcijas idrolīze ir reakcija ar ūdeni. Lipāzes ir E klases enzīmi ar kopīgu apzīmējumu hidrolāzes, kuras sadalīšanās reakcijās producē brīvus molekulāras vielas taukskābes un glicerīnu : Palmitats - esteris Stearats - esteris esteris leats - triglicerids - idrolizes - produkti + idrolize - udens - 3 glicerins - Palmitinskabe - - Stearinskabe leinskabe - -

5 Taukskābes ir piesātinātas un nepiesātinātas Taukskābju ogļekļa ķēžu atomu pāra skaita kombinatorika,4,6,8,10,1,14,16,18,0, pastāv ar acl-transferāzes enzīmiem pagarinot virkni citosolā, peroksisomās bet saīsinot peroksisomās un mitohondrijās ar β-oksidācijas enzīmiem beta β pzīcijā. Piesātinātās taukskābes Piesātinātām taukskābēs nav divkāršās saites oglekļu virknē IUPA : heksadekānskābe; medicīniskais: palmitīnskābe 16 IUPA : oktadekānskābe ; medicīniskais: stearīnskābe 18 IUPA : eikozānskābe ; medicīniskais: arahīnskābe 0 3. lapas puse: 4. lapas puse epiesātinātās omega taukskābes ilvēka organisma dzīvības funkcijām neaizstājamās taukskābes ir ω=6 vai ω=3 nepiesātinātas, kuras satur vienu dubult saiti _:1 vai vairākas (maksimāli četras _:4) dubult saites. Medicīnā apzīmē omega (ω=6 vai ω=3) taukskābes, kurām parādās dubultsaite pozīcijā no metil grupas 3 gala taukskābes oglekļa atomu virknē. omega cis cis ω=6 un ω=3 ir neaizstājamas linoleīnskābe 18: ω-6 omega cis trans trans α-linolēnskābe 18:3 ω-3 1 omega 3 4 cis 6 5 cis cis 3 1 t º >00 º trans kaitīgās Latvija pārtikā ierobežota zem 1%. Kaitīgās trans dubultsaites veidojas karsējot virs >00 º un mikroviļņu krāsnīs:

6 glekļa atomu savienojums palmitāts 16 plus 16 molekulas degviela-dzīvība 16 3 degviela 1-heksadekēns sadeg: + 4 gas _degšana >16 gas +16 +G +Q; ΔG react = -1051,9 kj / mol eksoerģiska; Δ react = kj / mol eksotermiska 1. Dzinēju degviela nešķīst ūdenī tā pēc nešķīst šūnās un starpšūnu telpā.. Gāzveida skābeklis un ogļskābā gāze ir nāvējoši šūnu organismiem ( medicīniski embolija), Palmitāts ar 16 saplēšot un nosprostojot transportu membrānās. bio degviela palmitinskabe lapas puse aqua _beta_oksidēšana > G +Q; ΔG react = ,6 kj / mol eksoerģiska; Δ react = ,87 kj / mol eksotermiska 1. Taukskābes transportē olbaltumvielas FABPs, kuru kabatās tās nonāk šūnās un starpšūnu telpā.. Skābeklis un ūdens osmozē cauri akvaporīniem nokļūst šūnās, mitohondrijā, peroksisomā. omeostāzē transporta olbaltumvielas FABPi, lipokalīni, albumīns nodrošina organismā beta oksidēšanu. Sportā tā ir otrā elpa fiziskās slodzes apstākļos. Piezīme: beta oksidēšana norisinās mitohondrijās un peroksisomās taukskābes dod līdzvērtīgu enerģiju salīdzināmu ar degvielas dzinējos iegūto vērtību ~10000 kj / mol. Mioglobīna atspole kalpo par degvielas piegādātāju muskuļos 6, 8, 10, 1, 14, 16, 18, 0 ar acilkarnitīna saistīšanas enerģiju no -15,8 līdz -30,7 kj/mol, 016 J.Biol.hem. 91: karnitina - palmitats - Skābekļa desorbcija +, 3- no atspoles molekulas Mb vienlaicīgi atbrīvo acilkarnitīnu bet apmaiņā piesaista beta oksidēšanas produktus +, 3-, saglabājot koncentrāciju [ aqua ], p=7,36.

7 Fosfolipīdi Fosfolipīdu tīra dubultslāņa membrāna ir šķidra mehāniski nestabila. Fosfatidil holīns MW= g/mol. Sintezējas esterificēšanās reakcijās no: holīna, fosfāta, glicerīna, divām taukskābēm Palmitāta, leāta ω-9 Fosfatidil holīns ir VAV Virsmas aktīva viela. Tai piemīt pozitīvs lādiņš slāpeklim + un negatīvs lādiņš fosfatā >P 4-, jo fizioloģiskais p=7, P 1 3 taukskabju glicerina 1, esteris holina esteris & fosfata - glicerina 3 esteris lapas puse:

8 olesterols Lipīds holesterols 7 oglekļu steroīds (nelokāms-ciets stērisks rāmis) ogļūdeņražu molekula. 1) Četri steroīda cikli apzīmēti par A, B, un D; ) Leņķiskās metil 3 grupas iezīmētas 18 un 19;. lapas puse: 3) Trīs metil 3 grupas iezīmētas 1, 6 un 5 astes dakša, rīkste, āķa veida kā atskabarga ir labs sajūgs cieši savelkošs ogļūdeņražu virknes membrānā; 4) Dubult saite starp oglekļu atomiem 5 un 6 >=< stiprina cietus, nelokāmus četrus ciklus; 5) idroksils - pie oglekļa 3 ; idroksila grupa - saista ar ūdeņraža saiti -...=< karboksila skābekli taukskābē : leāta vai citas taukskābes karboksila skābekli >=...-; 8. lapas puse karboksila grupas skabeklis - v - lenkiskas,, metil grupas udenraza - saite 19 astes daksa, rikste, atskabarga nelokams - ramis D A 3 5 B holesterols 5 6 7

9 olesterola un fosfolipīda kompleks /PL=1/1 šūnu membrānās Fosfolipīdu masas daļa membrānās veido 33.3% masas daļas (1/3) no kopējās 100% massas. tro trešdaļu (1/3) membrānas masas sastāda 7 oglekļu steroīds (nelokāms stērisks rāmis) 9. lapas puse ogļūdeņražu lipīds-holesterola molekula. olesterola molekulā četri cikli A, B, un D. Piecas metil 3 grupas leņķiskās un astes daļā dakšiņas, rīkstes, atskabargas formā labi sajūdz cieši savelkot ogļūdeņražu virknes. Dubult saite starp oglekļa 5 un 6 atomiem >=< stiprina cietus, nelokāmus četrus ciklus. glekļa 3 hidroksil grupa - saistās ūdeņraža saitē -... =< ar karboksila skābekli =< taukskābē. molu attiecība P 1. lapas puse: 18 cilvēka sarkano asins šūnu membrānās ir ar normālo vērtību robežās 0.9 līdz 1.0 (Journal of ellular Biochemistry 004 V8, 4, p ) pirmā publikācija 1978.gadā. Ja holesterola daudzums samazinās līdz 0,5 = ja holesterola daudzums pieaug līdz 1,5 = kanālus, akvaporīnus, receptorus, kuri pārstāj funkcionēt. udenraza saite abas lenkiskas -,, metil grupas olesterols kā steroīds veido membrānas mehāniski stabilas, novēršot membrānu saplīšanu ar ūdens molekulu un ūdenī izšķīdušo komponentu: sāļu un bioorganisko molekulu iztecēšanu. holesterols fosfolipids PL - v 3 PL PL 19, tad membrāna plīst šūnas saturs izlīst, bet, tad membrāna kļūst cieta, nelokāma un saspiež

10 Fosfolipīdi Membrānas citosola šūnas iekšpusē vitāla izejviela: 1) arahidonskābei eikosanoīdu producēšanai; ) atšķelt inozitola trifosfāta signāla pārneses molekulu; un pāri palikušais 3) diglicerīds signālu komunikācijas molekula; Kefalīns fosfatidil etanolamīns fizioloģiskā p=7,36 ir protonēts + ar pozitīvu lādiņu P hidrolize arahidonats eikosanoidu produkcijai w= arahidonskabe - 1 pāri palikušais diglicerīds DAG signālu komunikācijas molekula 6. lapas puse: 9.,10. lapas puse arahidonats eikosanoidu producesanai v P P P hidrolize + arahidonats eikosanoidu producesanai v inozitola trifosfāta un diglicerīda izejviela Etanolamīna fosfāta esteris P P P inozitola trifosfāts signāla pārneses molekula ar ladiņu -6 + P +

11 Sfingolipīdi ir sfingozīna amino spirtu atvasinājumi. Sfingozīns ir 18 molekula ar hidroksil grupām - pie 1 un 3, ar amino grupu 3+ pie un trans dubultsaiti >=< pie ( ) 1 glikozil keramīds (cerebrozīds) oligosaharīds keramīds (gangliozīds) R taukskābe fosfats - ( ) 1 P 3 glikoze 7. lapas puse: taukskābe 10. lapas puse R taukskābe R fosfats - Keramīds 1 P 3 4 Sfingomielīns 3 ( ) 1 3 ( ) 1 + holins -

12 Lipokalīni - olbaltumi olesterola, Steroīdu, K, E, D, A vitamīnu transportam ūdenī 9. lapas puse: SBP (oxi-sterol binding protein) oksi-sterola transporta olbaltumi veic holesterola metabolisku transportu starp membrānu virsmām uzlādējot no un izlādējot membrānā. Tas uztur masas daļu 33.3% 1/3 no 100% membrānu masas homeostāzē. Līdzīgi kā SBP mehānismam ir citi retinola RPs un vitamīnu A,K,E,D transporta olbaltumvielas lipokalīni. ilvēkā ir1 SBP izoformas. ilvēka SBP4 izoforma uzlādēta ar holesterolu parādīta šeit: lbaltumvielas polipeptīdu virknes mugurkaulu sastāda 434 aminoskābju alfa oglekļa atomi no -termināla Met1 līdz -terminālam Leu434 SB4 lipokalīna molekula eksterjera virsmas vāks ap holesterola tuneļa ieeju satur kā trīs taustekļus trīs α-spirāles ar desmit bāziskiem, pozitīvi lādētiem aminoskābju Lys15, Lys173, Lys334, Arg344, Arg347, Lys348, Lys353, Lys407, Arg410, Lys411 atlikumiem. Steroīdi un vitamīni iesaistīti lipokalīnu transportā, jo steroīdu un vitamīnu K,E,D,A molekulas ūdenī nešķīst. <= trīs ūdens molekulas <= holesterola molekula <= Lys, Arg ature. 005.gada q. 1. septembrī; 437(7055):

13 Lipokalīni - olbaltumi SBP (oxi-sterol binding protein) oksi-sterola transporta olbaltumi veic holesterola metabolisku transportu starp membrānu virsmām uzņemot un izlādējot membrānā. Tas uztur masas daļu 33.3% 1/3 no 100% membrānu masas homeostāzē. Līdzīgi kā SBP mehānismam ir citi retinola RPs un vitamīnu A,K,E,D transporta olbaltumvielas lipokalīni. ilvēkā ir1 SBP izoformas. ilvēka SBP4 izoformas holesterola apmaiņa starp membrānām parādīta šeit: SB4 lipokalīna molekula eksterjera virsmas vāks ap holesterola tuneļa ieeju kā trīs taustekļi trīs α-spirāles satur desmit bāziskus pozitīvi lādētus atlikumus Lys15, Lys173, Lys334, Arg344, Arg347, Lys348, Lys353, Lys407, Arg410, Lys411, kuros + 3 pievelkas ar negatīvi lādētiem >P - 4 fosfātiem uz virsmas. holesterola => molekula Lys, Arg => Pēc pievilkšanās holesterolu uzlādē lipokalīnā un izlādē membrānā. 9. lapas puse: Steroīdi un vitamīni K, E, D, A iesaistīti lipokalīnu transportā, jo molekulas ūdenī nešķīst. ature. 005.gada 1. septembrī; 437(7055):

14 Taukskābes saistoša olbaltumviela - fatty acid binding proteins FABP J Med hem. 016 Sep 8;59(17): L8.pdb at Rev Endocrinol. 015 ct;11(10): z5.pdb 1. lapas puse Atklātās FABP funkcijas šūnās. Taukskābju(Fatty-acid FA) satiksme saistīta ar taukskābju saistošām olbaltumvielām (proteīniem FABP) attēlota šūnā. FABP kā lipīdu čaperoni parāda darbības lomu lipīdu transportā ar specifiskumu šūnu nodalījumos: lipīdu pilieniņos uzkrājot; endoplazmātiskajā tīklojumā signālu pārnesē, transports membrānas sintēzē; mitohondrijā β-oksidēšanai; peroksisomā elongācijai; enzīmu aktivitātes regulēšanā; kodolā kontrolē lipīdu-atkarīgās transkripcijas programmas nukleāro hormonu receptoriem Rs un atbildot lipīdiem no membrānas arī bojātai ārpus šūnas signālu pārnesē autokrīna vai parakrīnā manierē, kā lipīdu plūsmā, metabolismā, signālu pārnesē Fabpl0 Liver aknas L-FABP Fabp Intestinal zarnas I-FABP Fabp3 eart sirds FABP, MDgI Fabp4 adipocītos AFABP, ap Fabp5 epidermālas E-FABP, Fabp6 Real PA-FABP, mall reālais ll-fabp, I-BABP, gastrotropin Fabp7 Brain smadzeņu B-FABP, MRg Fabp8 mielīna M-FABP, PMP Fabp9 testis T-FABP ature Reviews Drug Discovery IFB.pdb

15 10 14 lpp : 1ADL(1-13, 3-13) Arahidonāts 0:4 FABP4 ω=6 Q9S(1-13,-13), Linoleāts 18: FABP4 ω=6 1FDQ(1-13)-13) eksēndokosoāts :6 FABP7 sastīta ω=3 11V,5L8(3-18,-18) Tauroholāts FABP10 S S MM3(1-18,-18) FABP6 saistīta glikoholskābe FABP olbaltumvielas arahidonata etanola amids Anandamids eikosanoata etanola amids -AG ociceptīvas sāpju radošas molekulas FABP7,FABP5 ar endokanabinoīdiem anandamīdu 5URA_A(-1-13,1-13) vai arahidonāta--glicerīdu (-Ag) 4AZQ(1-135,1-135) endokanabinoids arahidonata--glicerids - - 0:4 = 6 0:4 =6 Fabpl0 Liver aknas L-FABP Fabp Intestinal zarnas I-FABP Fabp3 eart sirds FABP, MDgI Fabp4 adipocītos AFABP, ap Fabp5 epidermālas E-FABP, PA-FABP, mall Fabp6 Real reālais ll-fabp, I-BABP, gastrotropin Fabp7 Brain smadzeņu B-FABP, MRg Fabp8 mielīna M-FABP, PMP. lapas puse Fabp9 testis T-FABP 5L8(3-18,-18) FABP6 saistītais olāts

16 P pie fosfolipīdu membrānas saistās ar pozitīvi lādētām un hidrofobām grupām vienlaicīgi ar izvietotu taukskābi muciņas struktūras iekšpusē. (11E)-KTADEKĒ-11-SKĀBE VAEĪSKĀBE ilvēka mielīna P FABP8 molekula Sci Rep. 017; 7: Acta rystallogr D Biol rystallogr. 014;70: BVM.PDB (a) P virsma krāsota atbilstoši elektrostatiskajam potenciālam. (b) virsma krāsota atbilstoši Kites Dūlitla skalai, kurā oranža ir hidrofoba grupa un zila ir polarā grupa. lbaltumviela P (a) un (b) ar portālo reģionu virsotnē. (c) piesaistās membrānai ar Lys37 pozitīvo lādiņu mielīna šūnā PLoS ne. 010; 5(4): e WUT.pdb olesterola liganda saistīšana P. olesterola (zaļā krāsa) labvēlīgākā saistošā kompleksa struktūra P molekulā. Palmitāta pozīcija (oranžā krāsā) paradīta kristālā salīdzināšanai. Polārās grupas diviem ligandiem ir elementu krāsā PK. Saistoša mijiedarbība veidojas ar Arg106, Arg16, un Tyr18 parādītas ar melnām līnijām. idrofobās kontaktu grupas arī tiekparādtas P molekulā. 5. lapas puse

17 at Rev Endocrinol. 015 ct;11(10): Lenšu-joslu domēnu struktūra FABP4 molekulās. FABP4 struktūru apraksta lenšu-joslu struktūrā ar saistītu oleīnskābi Van Der Vālsa rādiusiem pie karbonskābes skābekļa atomiem sarkani. Četri FABP4 domēni: portālais reģions ligandu ieejai un izejai; aminoskābju četrinieks Asp17, Asp18, Lys1, Arg30 proteīna proteīna mijiedarbībai; sāls tiltiņi ar taukskābes karboksilātu veido jonu pārus ar bāzisko aminoskābju atlikumiem dobumā Arg106, Arg16, Tyr18; eņģes spirāles-cilpasspirāles rotācija reģionā glu14, Asn15, Phe16 iespējo liganda iekļūšanu dobumā. Fails 1LID.pdb Fabp4 adipocītu šūnās pelēm. 1LID.PDB(1-131,-13) at Rev Endocrinol. 015 ct;11(10): irkulējoša FABP4 saistība ar cilvēka slimībām. Saistītas ar dažādām imūnmetaboliskām slimībām statistiskos pētījumos pacientu grupās. Skaitļi ārējā riņķī pārstāv pacientu skaitu katrā kategorijā. Saīsinājumi: FABP4, fatty acid binding protein 4; AFLD, nonalcoholic fatty-liver disease nealkoholiska aknu aptaukošanās..,3. lapas puse

18 at Rev Endocrinol. 015 ct;11(10): Intracellulārā loma:. lapas puse FABP4 nomāc adipozo audu lipoģenēzi un veicina lipolīzi, ietekmējot cirkulējošo taukskābju saturu. FABP4 modulē eikosanoīdu homeostāzes stabilitāti abu aktivēšanā X un LTA 4, un augšupielādē UP; kuri ietekmē makrofagu funkcijas un adipozītu audu iekaisumu. FABP pastarpināti aktivē PPAR caur ligandu piejamību, un novērš PPAR darbību. FABP4 iedarbojas uz SL, JAK un D36. FABP4 tādējādi iedarbojas uz integrētajiem pārvērtību ceļiem regulējot lipīdu metabolismu un iekaisumu, samazina insulīna aktivitati, veicinot glikozes daudzumu, veicinot diabētu un aterosklerozi. Saīsinājumi: X, ciklooksigenāze ; ER, endoplazmatiskais tīklojums; FABP4, fatty acid binding protein 4; SL, hormonu-atkarīgā lipāze; JAK, janus kināze ; JK, c-jun -termināla kināze; LTA 4, leikotriēns A 4 ; LXR, aknu X receptors; PgE, prostaglandīns E ; PPAR, peroksisomas pavairošanas aktivējošais receptors; STAT3, signalpārneses transkriptora aktivātors 3; UP, atkabinošais proteins.

19 at Rev Endocrinol. 015 ct;11(10): irkulējošā FABP4 daudzveidīgās funkcijas izdaloties no adipozām šūnām pastiprina aptaukošanos un insulīna rezistenci. FABP4 darbojas kā hormons un regulē aknu glikozes produkciju. FABP4 molekulas un lipīdu regulēti ar palmitoleātu arī ietekmē insulīna aktivitāti, aknu lipīdu metabolismu, un sirds darbības apstāšanās funkcijas. irkulējošs FABP4 iesaistīts audzēja attīstības regulācijā, imūno šūnu funkcijās, endotēlija migrācijā, kardiomiocītu kontrakcijās un insulīna izdalīšanā. 3. lapas puse

20 Regulēta FABP4 lodīšu izdalīšana no adipocītiem kā atbilde uz badošanos ir signāli, kas inducē lipolīzi ar β-ar receptoru. Lipolīzes enzīmu ATgL un SL (bet ne MAgL) aktivitāte inducējas ar FABP4 izdalīšanos, producējot taukskābes. Tas izraisa FABP4 daudzu lodīšu apvienošanos pūslīšos un izdala eksosomas ar marķieru receptoriem D36, kaveolīni, laktaderīni (piena tauku globulas faktors 8 olbaltums), TSg101, un ALIX. FABP4 izdalīšana ir atbildīga par a+ signallēšanu un inhibē insulīnu. at Rev Endocrinol. 015 ct;11(10): lapas puse Saīsinājumi: β-ar, β-adrenergo receptors; ALIX, programēta šunas nāves 6 olbaltums; ATgL, adipozā triglicerīda lipāze; DAg, diacil glicerols; FFA, brīva taukskābe; SL, hormonu-atkarīga lipāze; MAg, monoacil glicerols; MAgL, monoacilglicerola lipāze; MVB, lodīšu pūslītis; PKA, proteina kināze A; TSg101, audzēja izraisītāja gēna 101 olbaltums.

21 Lipokalīnu terciārā struktūra un saistīšanas centrs. Siekalu farmakopija veic patogēnu transportu asinīs. Lipokalīni muciņu-struktūras olbaltumi saista mazas hidrofobas molekulas. Lipocalīni atrodas visos trijos dzīvā ekstra celulārajos organisma domēnos1,. eliela virknes līdzība lipokalīnos (<0%)3,4. Funkcionāli līdzīgie lipokalīni6 realizē atšķirīgas funkcijas1,5. Lipokalīnu reģioni ir konservēti4 un strukturējas specifiskās molekulās1. Astoņu-virkņu anti paralēla beta-muciņas terciārā struktūra izveido nelielus ekstra celulārajos olbaltumos kabatu saistīšanai, kas transportē dažādus hidrofobus lipīdus. Lipokalīni ir daudzfunkcionāli realizējot proteīn-proteīnu mijiedarbību7, kā oligomēri8. Sci Rep. 016; 6: BE(1-170,5-176)

22 ēma piesaiste Struktūra un nitroforīna līdzinieka saistīšanās īpašības hēma-saistoša olbaltumviela Proteins. 010;78(4): PLoS ne. 015;10(8). 1YWD, 3EMM PDB itrobindīna struktūras attēlošana lenšu formā sākot zilākrāsā no -termināla līdz sarkanam -terminālam. 3 3 : + Fe : 3 3 : ēms ēms parādīts oglekļa nūjiņu saitēm balta krāsā, slāpekļa zilā, skābekļa sarkanā, un dzelzs oranžā krāsā. Muciņas skats no gala ass pa labi ir β-muciņas dobums. is158 koordinējas ar hēma dzelzs jonu. is158

23 Asins plazmas lipokalīni : α-1-skābes glikoproteīns AGP, JontrolRelease,V8,016,p apolipoproteīns D apod, apolipoproteīns M apom, PDB ID: 3APX α1-mikroglobulīns α1-m and retinola-saistošais olbaltums RBP Lipocalīnos ir lliels kausa-formas dobums β-muciņa ar 8 anti-paralēlām β-virkņu struktūrām liganda saistīšanai. -termināls noslēdz β-muciņu un -termināls ir atvērts ūdens videi, nodrošinot ligandam hidrofobā dobuma pieejamību 1 progesteronestr.tgf 3 0 MW= g/mol MW= g/mol A 10 B sfingozīna-1-fosfāts P bilirubīns MW = 8.38 g/mol Bilirubin Retinal 148 BLA.tgf R-varfarins M= g/mol Diazepams 9 15 pregnenolons D cis -R E T 17 l pregnenolone.tgf progesterons 16 D A 10 B

24 B7 vitamīns Streptavidīna un biotīna kompleks atomu koordinātēs Acta rystallogr D Biol rystallogr. 011 Sep;67(Pt 9): RY PDB ilpas iezīmētas, kā - un -termināli. Biotīns saistīts ar 3RY.pdb attēlots bumbiņu-un-nūjiņu formā. Aminoskābju atlikumu ūdeņražu saites ar ureido apkārtnes skābekli = un imīna -< slāpekli biotīna molekulai. Ūdeņraža saites attēlotas zaļām punktētām līnijām. S B7 vitamīns biotīns

25 B7 vitamīns Streptavidīna un biotīna kompleks atomu koordinātēs Biochemistry. 016;55(37): YVB PDB Asp18 un Asn18 saista vienādi stipri biotīnu streptavidīnā Aminoskābju atlikumu ūdeņražu saites ar ureido apkārtnes imīna -< slāpekli biotīna molekulai. Ūdeņraža saites attēlotas purpura punktētām līnijām. S B7 vitamīns biotīns

26 B7 vitamīns Streptavidīna un biotīna kompleks atomu koordinātēs SciRep PDB 1MK5(14-134,37-163) Biotīna saistīšanas afinitātes mērījumi streptavidīna olbaltumvielā (WT) S B7 vitamīns biotīns Ūdeņraža saites attēlotas ar punktētām līnijām

27 Steroīdi, žults skābes, fosfolipīdi, sfingozīni, K, E, D, A vitamīnu transports ūdens vidē( intra celulāri ) šūnu iekšpusē lapas puses : Lipīdus saistošie olbaltumi Steroidogēnie akūtas regulācijas olbaltums lipīdu pārneses domēns (steroidogenic acute regulatory protein-related lipid transfer) START saimi definē ar konservētu aminoskābju virkni, kas salocīta α/β spirāļu-satvēriena struktūrā veidojot hidrofobu kabatu liganda saistīšanai. Piecpadsmit cilvēka olbaltumi, STARD1-STARD15, pieder START domēniem sešās apakš saimēs: holesterols (5-hidroksiholesterols), fosfatidil holīns (fosfatidil etanolamīns), diacilglicerīds DAg, taukskābes, (K, E, D, A) vitamīni un keramīds. Tos pārstāv četras no sešām funkcionējošam START domēnu klasēm. av zināmi lipīdi vai steroli saistīti 9. START STARD9 olbaltumvielas domēnā. Fosfatidil holīns 1L1.pdb Ergosterols 1ZZ.pdb oksisterola saistošais un sensitīvais S4 olbaltums ature Structural Biology 00 gastrotropin ature septembrī 1; 437(7055): keramīds 4Tg.pdb ature. 013 holesterols I93.pdb PLS ne cis-retināla A vitamīna 3Y5.pdb transports PAS. 008

28 Lipoproteinu pūslīšu transports asinīs hilomikroni 7. lapas puse: Virsmu veido fosfolipīdu slānis, ar fosfāta grupām ūdens fāzes virzienā. Triacilglicerīdi izolēti interjerā (dzelteni) sastāda vairāk kā 80% masas. Atsevišķi apolipoproteīni izspraucas no virsmas (B-48, -lll, -ll) pilda signāla funkcijas satura izmantošanai asinsrites cirkulācijas laikā un hilomikronu pūslīšu metabolismam aknās. ilomikronu diametrs no 100 nm līdz 500 nm. ilomikrons satur līdz 106 miljons molekulām taukus un holesterīnu. Molekulāra uzbūve hilomikronā Apolipoproteīni B-48, -III,-II Virsmas slānis ir fosfolipīdu-holesterola komplekss ar fosfāta grupām ūdens fāzes virzienā. Triacilglicerīds un holesterīns izolēti interjērā (dzelteni) veido vairāk kā 80% no masas. atsevišķi apolipoproteīni izspraucas no virsmas (B-48, -lll, -ll) pilda signāla-receptora funkcijas satura izmantošanai asinsrites cirkulācijas laikā un hilomikronu pūslīšu metabolismam aknās. ilomikronu atlikumi (remnants) satur holesterolu, fosfolipīdus un apolipoproteīnus tiek uzņemts ar endocitozi aknu šūnās receptorriem pieķeroties apolipoproteīniem. Triacilglicerīdi, kuri iekļūst aknās tādā ceļā drīkst oksidēties producējot enerģiju un arī priekšvēstnešu ketonu ķermenīšu sintēzē, kā ir aprakstīts studijās ilvēka Fizioloģijas un Bioķīmijas katedrā. Fosfolipīdi, piemēram, olesterols Tri acil glicerīds fosfatidil holīns

29 Lipoproteīnu pūslīši lipīdu transports asins cirkulacijā 7. lapas puse: ilomikroni diametrs robežās no 100 nm līdz 500 nm. Viens pūslītis iekļauj līdz 106 miljons molekulām tauku un holesterīna. ĻZBL, ZBL Kad diēta satur vairāk pārākumā taukskābes, aknas pārvērš tās triacilglicerīdos, kurus iepako specifiskos apolipo - proteīnos ar apzīmējumu ĻZBL, ZBL. ĻZBL, ZBL transportējas asins cirkulācijā uz adipozu šūnām-adipocītiem, kurās triacilglicerīdi izlādējas un noglabājas lipīdu pilienos. ABL olesterila esteri un holesterols metabolizējas cauri ABL pūslīšiem nokļūstot aknās un ekstra hepatiskās šūnās: leikocītos un makrofāgos. ilomikroni nm ĻZBL 8 70 nm ZBL 0 5 nm ABL 8 1 nm

30 ilvēka seruma albumīns (uman serum albumin) SA asins plazmā vis koncentrētākā olbaltumviela asins plazmā. ilvēka (uman) seruma albumīns SA: pētījums ilvēka seruma albumīna SA asins plazmā cirkulējošā koncentrācija ir 0.6 mm. Albumīns lipoproteīns asins plazmā transportē 7 taukskābes (Fatty acids) FA un ūdenī nešķīstošas zāles: varfarīnu, ibuprofēnu, aspirīnu u.c. R-varfarins S-Ibuprofens g/mol MW = 8.38 g/mol Aspirins MW = g/mol 984

31 ēma prostētisko grupu apņem globulārā olbaltumviela romoproteīni atveriet mioglobīna aplikāciju! ilvēka (uman) hemoglobīns : iklo ksigenāze enzīms hēmu Fe3+ saturoša olbaltumviela : emoglobīns, mioglobīns - Fe Fe + : : Fe 3+ Fe : 3 is388 alpha is87 Tripleta skābekļa molekula ir neaktīva uz hēma dzelzs (II) Fe+ atoma pieslēgta ar donora akceptora-saiti : ::: : satur trīs kovalentās saites. Tas ir neaktīvs skābeklis ne ūdens vidē nereaģējošs un tā pēc bioķīmiski droša forma uzkrāšanai rezervēm organismā. 0 is9 3+ beta 3 3 is93 : 0 : Peroksidāze, citohromsp450, katalāze is388 3 Singleta skābeklis ::-:-:: aktīva molekula ar vienu kovalento saiti uz dzels(iii) Fe3+ atoma hēmā. ksidējošie enzīmi ir peroksidāze, citohromsp450, katalāze u.c.. Šī ir bioķīmiski reaktīva skābekļa forma izolētā hēma kabatā - enzīma aktīvā centrā. Ūdenī izšķīdis skābeklis aqua ir neaktīvs tripleta stāvoklis līdz 100º temperatūrai, bet gaisa tripleta skābeklis : ::: : pāriet singleta-aktīvā skābekļa ::-:-:: stāvoklī, kas karsējot gaisa atmosfēru virs >80º temperatūras sāk organisko vielu sadegšanas procesus.

32 Ribosoma ukleīnskābes RS saistošas olbaltumvielas ukleoproteīni Aminoskābju ģenētiskais kods. Transporta trs aminoskābes T Arm; T Signāla mrs molekula ar trīs 5-Metiluridīns bāzu ģenētiskiem kodiem Ψ pseido uridīns 1. Pozīcija 5' gals U A g Translācija ribosomā sākas ar metionīnu: Met sāk, Pro, Tyr, Ala 1,, 3, 4 Četras aminoskābes iekodētas signāla mrs (messenger)rs. Pozīcija tri kodona vidū U Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ser Ser Ser Pro Pro Pro Pro Thr Ile Thr Ile Thr Ile Met sāk Thr Val Ala Val Ala Val Ala Val Ala A g Tyr ys Tyr ys STP Selys STP Trp is Arg is Arg gln Arg gln Arg Asn Ser Asn Ser Lys Arg Lys Arg Asp gly Asp gly glu gly glu gly 3. Pozīcija 3' gals U A g U A g U A g U A g V cilpa; variablā cilpa Dihidro uridīna cilpa anti kodona cilpa Mg+ joni cilpā D Arm koordinēti ar 6 skābekļiem Mg+ joni divi Mg+ klasteri cilpā D Arm. Mg+ jonu-skābekļa distances ir Å. Pieci ūdens (zili) un fosfāta skābeklis (sarkans) no ūdens un fosfāta skābekļiem fosfāta estera mugurkaula virknes. 10. lpp:

33 ; DS 17 bāzu pāru fragments prof. Ēriks Marcs : ukleosomas 8 histoni diskā ar 3 -termināla EPIĢEĒTISK asti DS atomi PK krāsu shēmā ukleoproteīni ukleīnskābes 146 DS bāzu pārus saista 8 histonu diska olbaltumviela *A, *B, *3 un *4 DS krāsotās bāzes A T g Ac, acetilēšanas - deacetilēšanas ir enzīma mērķa pozīcija gēnu regulācijas kontrolei; P, fosforilēšanas -P3- enzīms-kināze mērķa pozīcijā ir fosfāta esteru veidošana vai noņemšana; Ub, ubikvitinēšana ir ligāzes enzīmu mērķis, lai polipeptīdu virknes aizvāktu un sadalītu; PKMT: lizīna (K) Lys metil transferāze; PRMT: Arginīna (R) Arg metil transferāze; Metilēšana, Demetilēšana EPIĢEĒTISKIE FAKTRI Epiģenētiskie faktori histona 3 astē pārslēdz paplašinājumu līdz kuram DS aptīts histoniem un DS gēnu pieejamību aktivēšanai ekspresijai. VESELĪBAS gala PUKTI: Vēzis; Autoimūna slimība; garīgi traucējumi; Diabēts

34 Ser 3 Ser Mucīns aizsedz karboanhidrāzi no peptidāzes pret sadalīšanu Ser Ser Ser karboanhidraze Ser Ser Ser Man(α1 3)Man(α1 6) Man(α1 3)Man(β1 4)glcAc(β1 4)glcAcβ Ser Man(α1 ) Man(α1 ) Ser Ser Ser amilaze Ser Ser sazarota mucīna eiverta projekcijas Sazarota mucīna nūjiņu molekulas bildē glikozīdiskā saite saista serīna hidroksila grupu -Ser 3 Mucīns aizsedz Amilāzi pret sadalīšanu ar peptidāzēm glikoproteīni 6