Zarzio, INN-filgrastim

Transkripts

1 PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS 1

2 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zarzio 30 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs šķīduma mililitrs satur 60 miljonus vienību (MV) [atbilst 600 mikrogramiem (μg)] filgrastīma (filgrastim)*. Katra pilnšļirce (0,5 ml) satur 30 MV (atbilst 300 μg) filgrastīma. * rekombinants metionilēts cilvēka granulocītu kolonijas stimulējošs faktors (granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)), kas iegūts no E. coli, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju. Palīgviela: Katrs šķīduma mililitrs satur 50 mg sorbitola (E420). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē Dzidrs, bezkrāsains līdz viegli iedzeltens šķīdums. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas - Neitropēnijas ilguma un febrilas neitropēnijas sastopamības biežuma samazināšanai pacientiem, kuri ļaundabīga audzēja (izņemot hroniskas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma) ārstēšanai saņem vispāratzītu citotoksisku ķīmijterapiju, kā arī neitropēnijas ilguma samazināšanai pacientiem, kuri saņem mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija un kuriem pastāv paaugstināts ilgstošas smagas neitropēnijas risks. Filgrastīma drošība un efektivitāte ir līdzīga pieaugušiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju. - Perifēro asins cilmes šūnu (peripheral blood progenitor cells (PBPC)) mobilizācijai. - Bērniem un pieaugušiem ar smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu (absolute neutrophil count (ANC)) 0,5 x 10 9 /l un smagām vai recidivējošām infekcijām anamnēzē ilgstoša filgrastīma lietošana ir indicēta, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un samazinātu ar infekcijām saistītu notikumu sastopamības biežumu un norises ilgumu. - Pastāvīgas neitropēnijas (ANC 1,0 x 10 9 /l) ārstēšanai pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai samazinātu bakteriālo infekciju risku, kad citas ārstēšanas iespējas nav piemērotas. 4.2 Devas un lietošanas veids Filgrastīma terapija jānozīmē tikai sadarbojoties ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze hematoloģijā un granulocītu koloniju stimulējošā faktora (G-CSF) izmantošanā ārstēšanā, un kam ir nepieciešamais diagnostiskais aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic, sadarbojoties ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur var pareizi veikt asinsrades cilmes šūnu kontroli. 2

3 Zarzio ir pieejami šādi stiprumi: 30 MV/0,5 ml un 48 MV/0,5 ml. Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija Ieteicamā filgrastīma deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 μg/kg/dienā). Pirmo filgrastīma devu nedrīkst ievadīt ātrāk par 24 stundām pēc citotoksiskas ķīmijterapijas. Filgrastīma lietošana katru dienu jāturpina, kamēr sāk pieaugt zemākais prognozētais neitrofilo leikocītu skaits, un neitrofilo leikocītu skaits ir sasniedzis normas diapazonu. Ir paredzams, ka, lai izpildītu šos kritērijus pēc vispāratzītas ķīmijterapijas lietošanas norobežotu audzēju, limfomu un limfoleikožu ārstēšanai, būs nepieciešamas ne vairāk kā 14 terapijas dienas. Pēc indukcijas un nostiprinošas terapijas akūtas mieloleikozes gadījumā ārstēšanas ilgums var būt ievērojami lielāks (līdz 38 dienām) atkarībā no izmantotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas. Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, īslaicīgu neitrofilo leikocītu skaita pieaugumu parasti novēro 1-2 dienas pēc filgrastīma terapijas uzsākšanas. Tomēr, lai tiktu sasniegta stabila atbildes reakcija uz ārstēšanu, filgrastīma terapiju nevajadzētu pārtraukt, pirms sāk pieaugt prognozētais zemākais neitrofilo leikocītu skaits, un neitrofilo leikocītu skaits sasniedz normas diapazonu. Nav ieteicams priekšlaicīgi pārtraukt filgrastīma terapiju, pirms neitrofilo leikocītu skaits ir samazinājies līdz prognozētajam zemākajam skaitam. Pacienti, kuri saņem mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija Ieteicamā filgrastīma sākuma deva ir 1,0 MV/kg/dienā (10 μg/kg/dienā). Pirmo filgrastīma devu nedrīkst ievadīt ātrāk nekā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas un 24 stundu laikā pēc kaulu smadzeņu infūzijas. Devas pielāgošana: tiklīdz sāk pieaugt zemākais neitrofilo leikocītu skaits, filgrastīma dienas deva ir jāpielāgo atbilstoši neitrofilo leikocītu atbildes reakcijai, kā norādīts turpmāk: Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Filgrastīma devas pielāgošana ANC > 1,0 x 10 9 Samazināt līdz /l 3 dienas pēc kārtas 0,5 MV/kg/dienā (5 μg/kg/dienā) Tad, ja ANC saglabājas > 1,0 x 10 9 /l vēl Pārtraukt filgrastīma lietošanu 3 dienas pēc kārtas Ja ANC samazinās līdz < 1,0 x 10 9 /l ārstēšanas laikā, filgrastīma deva atkal jāpalielina atbilstoši iepriekš minētiem soļiem PBPC mobilizācija Pacienti, kuri saņem mielosupresīvu vai mieloablatīvu terapiju, kam seko autologo PBPC transplantācija Ieteicamā filgrastīma monoterapijas deva PBPC mobilizācijai ir 1,0 MV/kg/dienā (10 μg/kg/dienā) 5-7 dienas pēc kārtas. Leikaferēzes laiks: parasti pietiekoši ir veikt 1 vai 2 leikaferēzes 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt nepieciešamas papildu leikaferēzes. Filgrastīma lietošana jāturpina līdz pēdējai leikaferēzei. Ieteicamā filgrastīma deva PBPC mobilizācijai pēc mielosupresīvas terapijas ir 0,5 MV/kg/dienā (5 μg/kg/dienā), ko lieto katru dienu no pirmās dienas pēc ķīmijterapijas pabeigšanas līdz sāk pieaugt prognozētais zemākais neitrofilo leikocītu skaits, un neitrofilo leikocītu skaits atgriežas normas diapazonā. Leikaferēze jāveic laikā periodā, kad ANC palielinās no < 0,5 x 10 9 /l līdz > 5,0 x 10 9 /l. Pacientiem, kuriem nav veikta masīva ķīmijterapija, bieži vien pietiek ar vienu leikaferēzi. Citos apstākļos ieteicams veikt papildu leikaferēzes. Nav veikta divu ieteicamo mobilizācijas metožu (filgrastīma monoterapijas vai kombinācijas ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) prospektīva, nejaušināta salīdzināšana vienai un tai pašai pacientu populācijai. Atšķirību pakāpe atsevišķu pacientu vidū un starp CD34 + šūnu laboratoriskiem izmeklējumiem nozīmē, ka ir grūti tieši salīdzināt dažādus pētījumus. Tādēļ ir grūti ieteikt optimālo metodi. Mobilizācijas metode jāizvēlas, ņemot vērā individuālā pacienta vispārīgos ārstēšanas mērķus. 3

4 Veseli donori pirms alogēnu PBPC transplantācijas Veseliem donoriem pirms alogēnu PBPC transplantācijas, lai veiktu PBPC mobilizāciju, filgrastīms jānozīmē devā 1,0 MV/kg/dienā (10 μg/kg/dienā) 4-5 dienas pēc kārtas. Leikaferēze jāuzsāk 5. dienā un nepieciešamības gadījumā jāturpina līdz 6. dienai, lai tiktu iegūtas 4 x 10 6 CD34 + šūnas/recipienta ķermeņa svara kg. Smaga hroniska neitropēnija (SHN) Iedzimta neitropēnija Ieteicamā sākuma deva ir 1,2 MV/kg/dienā (12 μg/kg/dienā), ko nozīmē kā vienreizēju devu vai kā dalītas devas. Idiopātiska vai cikliska neitropēnija Ieteicamā sākuma deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 μg/kg/dienā), ko nozīmē kā vienreizēju devu vai kā dalītas devas. Devas pielāgošana Filgrastīms jālieto katru dienu, līdz neitrofilo leikocītu skaits ir sasniedzis skaitu, kas lielāks nekā 1,5 x 10 9 /l, un skaits saglabājas šajā līmenī. Pēc atbildes reakcijas sasniegšanas jānosaka minimālā efektīvā deva šī līmeņa uzturēšanai. Lai uzturētu adekvātu neitrofilo leikocītu skaitu, nepieciešama ilgstoša lietošana katru dienu. Pēc 1-2 nedēļu ilgas ārstēšanas sākotnējo devu var dubultot vai samazināt uz pusi atkarībā no pacienta atbildes reakcijas. Pēc tam devu var individuāli pielāgot ik pēc 1-2 nedēļām, lai vidējo neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu diapazonā no 1,5 x 10 9 /l līdz 10 x 10 9 /l. Var apsvērt ātrāku devas palielināšanu, ja pacientam ir smagas infekcijas. Klīniskos pētījumos 97% pacientu, kuriem novēroja atbildes reakciju, pilnīga atbildes reakcija tika sasniegta, lietojot devu 2,4 MV/kg/dienā (24 μg/kg/dienā). Pacientiem ar SHN nav noteikta ilgstošas filgrastīma lietošanas drošība, ja devas pārsniedz 2,4 MV/kg/dienā (24 μg/kg/dienā). HIV infekcija Neitropēnijas novēršana Ieteicamā filgrastīma sākuma deva ir 0,1 MV/kg/dienā (1 μg/kg/dienā), ko lieto katru dienu, palielinot līdz devai, kas nepārsniedz 0,4 MV/kg/dienā (4 μg/kg/dienā), kamēr tiek sasniegts un tiek uzturēts normāls neitrofilo leikocītu skaits (ANC > 2,0 x 10 9 /l). Klīniskajos pētījumos atbildes reakciju, lietojot šādās devas, novēroja > 90% pacientu, kuriem neitropēnija tika novērsta vidēji 2 dienās. Nelielam pacientu skaitam (< 10%), lai novērstu neitropēniju, bija nepieciešamas devas līdz 1,0 MV/kg/dienā (10 μg/kg/dienā). Normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšana Kad ir novērsta neitropēnija, jānosaka minimālā efektīvā deva normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai. Sākumā ieteicams devu pielāgot šādi: 30 MV/dienā (300 μg/dienā) katru otro dienu. Iespējams, ka devu vēlāk vajadzēs vēlreiz pielāgot, atbilstoši pacienta ANC, lai neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu > 2,0 x 10 9 /l. Klīniskajos pētījumos, lai uzturētu ANC > 2,0 x 10 9 /l, bija nepieciešama deva 30 MV/dienā (300 μg/dienā), kas tika lietota 1-7 dienas nedēļā, vidēji 3 dienas nedēļā. Lai uzturētu ANC > 2,0 x 10 9 /l, var būt nepieciešama ilgstoša zāļu lietošana. Īpašas pacientu grupas Pacienti ar nieru/aknu funkcijas traucējumiem Filgrastīma pētījumos pacientiem ar smagiem nieru vai aknu funkcijas traucējumiem konstatēja, ka zāļu farmakokinētikas un farmakodinamikas profils ir līdzīgs kā veseliem indivīdiem. Šādos gadījumos nav nepieciešama devas pielāgošana. 4

5 Bērni ar SHN un vēzi Klīniskajos pētījumos 65% no ārstētajiem pacientiem ar SHN bija jaunāki par 18 gadiem. Efektivitāte tika pierādīta šajā vecuma grupā, kurā galvenokārt ietilpst pacienti ar iedzimtu neitropēniju. Drošības profili bērniem, kuriem ārstēja SHN, neatšķīrās no drošības profiliem pieaugušiem. Dati, kas iegūti klīniskos pētījumos bērniem, liecina, ka filgrastīma drošība un efektivitāte ir līdzīga gan pieaugušiem, gan bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju. Ieteiktās devas bērniem ir tādas pašas kā pieaugušiem, kuri saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju. Gados vecāki pacienti Filgrastīma klīniskajos pētījumos tikai iekļauts neliels skaits gados vecāku pacientu. Nav veikti īpaši pētījumi šai pacientu grupai. Tādēļ šiem pacientiem nav pieejamas īpašas devu rekomendācijas. Lietošanas veids Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija Filgrastīmu var nozīmēt subkutānas injekcijas veidā katru dienu vai arī intravenozas 30 minūšu ilgas infūzijas veidā katru dienu. Sīkākus norādījumus par atšķaidīšanu ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu pirms infūzijas skatīt apakšpunktā 6.6. Vairumā gadījumu ieteicams izmantot subkutāno ievadīšanas veidu. Pētījumā, kurā tika pētīta vienreizējas devas lietošana, tika iegūti daži pierādījumi, ka intravenoza lietošana var saīsināt atbildes reakcijas ilgumu. Šīs atradnes klīniskā nozīme, lietojot vairākas devas, nav skaidra. Devas ievadīšanas veids jāizvēlas atkarībā no individuālajiem klīniskajiem apstākļiem. Randomizētos klīniskos pētījumos tika lietota subkutāna deva 23 MV/m 2 /dienā (230 μg/m 2 /dienā) vai 0,4-0,84 MV/kg/dienā (4-8,4 μg/kg/dienā). Pacienti, kuri saņem mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija Filgrastīmu ievada īslaicīgas 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā vai ilgstošas 24 stundu subkutānas vai intravenozas infūzijas veidā, abos gadījumos pēc atšķaidīšanas ar 20 ml 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma. Sīkākus norādījumus par atšķaidīšanu ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu pirms infūzijas skatīt apakšpunktā 6.6. PBPC mobilizācija Subkutāna injekcija. Lai veiktu PBPC mobilizāciju pacientiem, kuri saņem mielosupresīvu vai mieloablatīvu terapiju, kam seko autologo PBPC transplantācija, ieteicamo filgrastīma devu var ievadīt arī ilgstošas 24 stundu subkutānas infūzijas veidā. Lai veiktu infūzijas, filgrastīms jāatšķaida ar 20 ml 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu. Sīkākus norādījumus par atšķaidīšanu ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu pirms infūzijas skatīt apakšpunktā 6.6. SHN/HIV infekcija Subkutāna injekcija. 4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Īpaši brīdinājumi Filgrastīmu nedrīkst lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu vairāk nekā noteikts vispāratzītos devu režīmos (skatīt turpmāk tekstā). Filgrastīmu nedrīkst nozīmēt pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju (Kostmana (Kostmann's) sindromu) un patoloģisku citoģenētiku (skatīt turpmāk tekstā). 5

6 Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija Ļaundabīgu šūnu augšana Tā kā pētījumos tika konstatēts, ka G-CSF var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, jāņem vērā turpmāk minētie brīdinājumi. Nav noteikta filgrastīma lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mieloleikozi. Tādēļ filgrastīma lietošana nav indicēta šo traucējumu gadījumā. Īpaši uzmanīgi jādiferencē hroniskas mieloleikozes blastu transformācija no akūtas mieloleikozes. Tā kā pacientiem ar sekundāru AML ir pieejami ierobežoti drošības un efektivitātes dati, filgrastīms šiem pacientiem jānozīmē, ievērojot piesardzību. Filgrastīma lietošanas drošība un efektivitāte nav noteikta par 55 gadiem jaunākiem de novo pacientiem ar AML un labu citoģenētiku [t(8;21), t(15;17) un inv(16)]. Leikocitoze Leikocītu skaits 100 x 10 9 /l vai lielāks rādītājs ir novērots mazāk nekā 5% pacientu, kuri saņem filgrastīmu devās, kas pārsniedz 0,3 MV/kg/dienā (3 μg/kg/dienā). Nav ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām, kas būtu tieši saistītas ar šādu leikocitozes līmeni. Tomēr ņemot vērā iespējamos riskus, kas saistīti ar smagu leikocitozi, filgrastīma terapijas laikā regulāri jāpārbauda leikocītu skaits. Ja pēc prognozētā zemākā leikocītu skaita leikocītu skaits pārsniedz 50 x 10 9 /l, filgrastīma lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Bet, lietojot filgrastīmu PBPC mobilizācijai, tā lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina, ja terapijas laikā leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 10 9 /l. Riski, kas saistīti ar palielinātām ķīmijterapijas devām Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar lielu devu ķīmijterapiju, jo nav pierādīts, ka uzlabojās audzēja terapijas iznākums, un palielinātas ķīmijterapijas līdzekļu devas var pastiprināt toksicitāti, tai skaitā kardiālas, pulmonālas, neiroloģiskas un dermatoloģiskas reakcijas (lūdzu, skatīt izmantotā specifiskā ķīmijterapijas līdzekļa zāļu aprakstu). Filgrastīma monoterapija nenovērš trombocitopēniju un anēmiju, ko izraisa mielosupresīvā ķīmijterapija. Tā kā pacients var saņemt lielākas ķīmijterapijas devas (piem., pilnas devas nozīmētajā shēmā), viņam var pastāvēt lielāks trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu un hematokrītu. Īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot ķīmijterapijas līdzekļus vai to kombinācijas, ja ir zināms, ka šie līdzekļi var izraisīt smagu trombocitopēniju. Ir pierādīts, ka trombocitopēnijas smagums un ilgums pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas terapijas samazinās, ja PBPC mobilizācijai izmanto filgrastīmu. Citi īpaši piesardzības pasākumi Filgrastīma iedarbība pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu nav pētīta. Filgrastīms galvenokārt iedarbojas uz neitrofilo leikocītu priekštečiem, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem, kuriem ir samazināts šo šūnu priekšteču skaits, neitrofilo leikocītu atbildes reakcija var būt vājāka (piem., pacientiem, kuri ārstēšanā saņem masīvu staru terapiju vai ķīmijterapiju vai kuriem ir kaulu smadzeņu infiltrācija ar audzēja audiem). Ir saņemti ziņojumi par transplantāta atgrūšanas slimību (Graft vesus Host Disease (GvHD) un nāves gadījumiem pacientiem, kuri pēc alogēno kaulu smadzeņu transplantācijas ir saņēmuši G-CSF (skatīt apakšpunktu 5.1). PBPC mobilizācija Pirms citotoksisko līdzekļu lietošanas Pacientiem, kuri ir saņēmuši ļoti masīvu mielosupresīvu terapiju, kam sekojusi filgrastīma lietošana PBPC mobilizācijai, var nenotikt pietiekama šo asins šūnu mobilizācija, lai tiktu sasniegts ieteicamais minimālais skaits ( 2,0 x 10 6 CD34+ šūnas/kg) vai trombocītu skaita pieaugums tādā paša līmenī. 6

7 Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret cilmes šūnām, un tie var nelabvēlīgi ietekmēt cilmes šūnu metabolismu. Daži līdzekļi, piemēram, melfalāns, karmustīns (BCNU) un karboplatīns, ja tie tiek lietoti ilgstoši pirms cilmes šūnu mobilizācijas mēģinājumiem, var samazināt cilmes šūnu skaita pieaugumu. Tomēr ir novērots, ka melfalāna, karboplatīna vai BCNU nozīmēšana kopā ar filgrastīmu, efektīvi ietekmē cilmes šūnu mobilizēšanu. Ja ir ieplānota PBPC transplantācija, cilmes šūnu mobilizācijas procedūru ieteicams plānot agrīni pacienta ārstēšanas kursa laikā. Šādiem pacientiem īpaša uzmanība pirms lielu devu ķīmijterapijas uzsākšanas jāpievērš mobilizēto cilmes šūnu skaitam. Ja skaita pieaugums nav pietiekams, atbilstoši iepriekš minētajiem kritērijiem, jāapsver alternatīvu ārstēšanas veidu izmantošana, kur nav nepieciešama cilmes šūnu izmantošana. Cilmes šūnu skaita pieauguma novērtējums Novērtējot iegūto cilmes šūnu skaitu ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem, īpaša uzmanība jāpievērš kvantitātes noteikšanas metodei. Nosakot CD34 + šūnu skaitu ar plūsmas citometrijas metodi, rezultāti var variēt atkarībā no izmantotās metodoloģijas precizitātes, un tādēļ ieteikumi par šūnu skaitu, kam par pamatu izmantoti citās laboratorijās veikti pētījumi, jāvērtē piesardzīgi. Statistiskā analīze, nosakot savstarpējo sakarību starp atkārtoti ievadīto CD34+ šūnu skaitu un trombocītu atjaunošanās ātrumu pēc lielu devu ķīmijterapijas, liecina par komplicētu, bet stabilu savstarpējo sakarību. Ieteiktajam minimālajam skaitam 2,0 x 10 6 CD34+ šūnas/kg par pamatu ir izmantota publicētā pieredze, kā rezultātā izdevies atbilstoši atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Skaits, kas pārsniedz šo minimālo skaitu, korelē ar straujāku atveseļošanos, bet skaits, kas ir zemāks par šo skaitu ar lēnāku atveseļošanos. Veseli donori pirms alogēnu PBPC transplantācijas PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada tiešu klīnisku ieguvumu, un tās lietošana jāapsver tikai alogēnu cilmes šūnu transplantācijas gadījumā. PBPC mobilizācija jāapsver tikai tiem donoriem, kuri atbilst parastajiem cilmes šūnu donoru klīniskajiem un laboratorijas kritērijiem, īpašu uzmanību pievēršot hematoloģiskajiem rādītājiem un infekciju slimībām. Filgrastīma drošība un efektivitāte nav noteikta veseliem donoriem, kuri ir jaunāki par 16 gadiem vai vecāki par 60 gadiem. 35% pētījuma subjektu pēc filgrastīma lietošanas un leikaferēzes tika novērota pārejoša trombocitopēnija (trombocīti < 100 x 10 9 /l). Divos gadījumos šiem subjektiem tika ziņots par trombocītu skaitu < 50 x 109/l, un šīs izmaiņas tika saistītas ar leikaferēzes procedūru. Ja nepieciešama vairāk nekā viena leikaferēze, īpaša uzmanība jāpievērš donoriem, kuriem trombocītu skaits pirms leikaferēzes ir < 100 x 10 9 /l; parasti aferēzi nedrīkst veikt, ja trombocītu skaits ir < 75 x 10 9 /. Leikaferēzi nedrīkst veikt donoriem, kuri ir saņēmuši antikoagulantus vai kuriem ir zināmi hemostāzes traucējumi. Filgrastīma lietošana jāpārtrauc vai deva jāsamazina, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 10 9 /l. Donori, kuri PBPC mobilizācijai saņem G-CSF, jāuzrauga, kamēr hematoloģiskie rādītāji normalizējas. Joprojām tiek veikta ilgstoša donoru drošības novērošana. Laika periodā līdz 4 gadiem nav saņemti ziņojumi par asinsrades traucējumiem veseliem donoriem. Tomēr nevar izslēgt ļaundabīga mieloīda klona izveidošanās risku. Aferēzes centram ir ieteicams veidot sistemātisku cilmes šūnu donoru reģistrāciju un veikt viņu novērošanu, lai nodrošinātu ilgstošu drošības uzraudzību. Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas šūnu modifikācijas. Šo izmaiņu nozīme saistībā ar hematoloģisku ļaundabīgu audzēju attīstību nav zināma. Veseliem donoriem un pacientiem pēc G-CSF lietošanas bieži ziņots par pārsvarā asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem, un ļoti retos gadījumos par liesas plīsumu. Daži liesas plīsuma gadījumi beidzās letāli. Tādēļ ir rūpīgi jākontrolē liesas izmērs (piem., izmeklējot klīniski, ar ultraskaņu). Liesas plīsuma 7

8 iespēja jāapsver, ja donori un/vai pacienti sūdzas par sāpēm vēdera kreisajā augšējā daļā vai sāpēm pleca galā. Pēcreģistrācijas periodā veseliem donoriem ļoti reti ziņots par pulmonāliem nevēlamiem notikumiem (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, infiltrātiem plaušās, elpas trūkumu un hipoksiju). Ja pastāv aizdomas par pulmonālu nevēlamu notikumu vai tas apstiprinās, jāapsver filgrastīma terapijas pārtraukšana un atbilstošas medicīniskās aprūpes uzsākšana. Recipienti, kuri saņem ar filgrastīmu mobilizētas alogēnas PBPC Šobrīd pieejamie dati liecina, ka imunoloģiskā mijiedarbība starp alogēno PBPC transplantātu un recipientu varētu būt saistīta ar palielinātu akūtas un hroniskas transplantāta atgrūšanas slimības risku, salīdzinājumā ar kaulu smadzeņu transplantāciju. SHN Asins šūnu skaits Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, īpaši pirmajās filgrastīma terapijas nedēļās. Pacientiem, kuriem attīstās trombocitopēnija, t.i., trombocītu skaits pastāvīgi ir < /mm 3, jāapsver filgrastīma periodiska atcelšana vai devas samazināšana. Rodas arī citas izmaiņas asins šūnu skaitā, tai skaitā anēmija un īslaicīgs mieloīdo cilmes šūnu skaita pieaugums, kam nepieciešama rūpīga asins šūnu skaita kontrole. Transformācija leikozē vai mielodisplastiskā sindromā Diagnosticējot SHN, īpaša uzmanība jāpievērš diferenciāldiagnostikai no citām hematoloģiskām slimībām, piemēram, aplastiskās anēmijas, mielodisplāzijas un mieloleikozes. Pirms ārstēšanas jāveic pilna asins analīze, nosakot šūnu diferenciāciju un trombocītu skaitu, jānovērtē kaulu smadzeņu morfoloģija un kariotips. Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar SHN, kas ārstēšanā saņēma filgrastīmu, samērā reti (aptuveni 3%) novēroja mielodisplastisko sindromu (MDS) un leikozi. To novēroja tikai pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikozes ir dabiskas slimības komplikācijas, un to saistība ar filgrastīma terapiju ir neskaidra. Aptuveni 12% pacientu, kuriem sākotnējā citoģenētiskā izmeklēšana bija normas robežās, vēlāk, veicot standarta atkārtotu izmeklēšanu, tika konstatētas patoloģijas, tai skaitā monosomija 7. Ja pacientiem ar SHN rodas patoloģiski citoģenētiskie rādītāji, rūpīgi jāapsver filgrastīma terapijas turpināšanas riski un ieguvumi; filgrastīma lietošana jāpārtrauc, ja attīstās MDS vai leikoze. Šobrīd nav skaidrs, vai ilgstoša SHN pacientu ārstēšana ir predisponējošs faktors citoģenētisku patoloģiju attīstībai, transformācijai MDS vai leikozē. Pacientiem regulāri (aptuveni ik pēc 12 mēnešiem) ieteicams veikt kaulu smadzeņu morfoloģisko un citoģenētisko izmeklēšanu. Citi īpaši piesardzības pasākumi Jāizslēdz īslaicīgas neitropēnijas iemesli, piemēram, vīrusu infekcijas. Liesas palielināšanās ir tieši saistīta ar filgrastīma terapiju. Pētījumos 31% pacientu tika dokumentēta palpējama splenomegālija. Apjoma palielināšanās, kas tika noteikta radiogrāfiski, parādījās filgrastīma terapijas sākumā, un pēc tam sekoja atslābuma periods. Devas samazināšana palēnināja liesas palielināšanos vai apturēja to, bet 3% pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmērs regulāri jākontrolē. Patoloģisku liesas izmēra palielināšanos parasti var noteikt ar vēdera palpāciju. Nelielam skaitam pacientu attīstījās hematūrija/proteīnūrija. Lai kontrolētu šos traucējumus, regulāri jāveic urīna analīze. Drošība un efektivitāte jaundzimušiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju nav noteikta. HIV infekcija Asins šūnu skaits Rūpīgi jākontrolē ANC skaits, īpaši pirmajās filgrastīma terapijas nedēļās. Daži pacienti var ļoti strauji reaģēt uz pirmo filgrastīma devu un neitrofilo leikocītu skaits var būtiski palielināties. ANC skaitu 8

9 ieteicams noteikt katru dienu pirmajās 2-3 filgrastīma terapijas dienās. Pēc tam ANC ieteicams noteikt vismaz divas reizes nedēļā pirmās 2 nedēļas, un pēc tam balstterapijas laikā vismaz vienu reizi nedēļā vai vienu reizi divās nedēļās. Ja filgrastīms devā 30 MV/dienā (300 μg/dienā) tiek lietots intermitējoši, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta zemāko ANC vai ANC ieplaku, asins paraugus ANC noteikšanai ir ieteicams ņemt tieši pirms plānotās filgrastīma devas ievadīšanas. Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvo zāļu devām Filgrastīma monoterapija nenovērš trombocitopēniju un anēmiju, ko izraisa ārstēšana ar mielosupresīviem līdzekļiem. Tā kā lietojot filgrastīma terapiju, pacientam ir lielākas iespējas saņemt lielākas šo zāļu devas vai vairāk šādu zāļu, pacientam var būt augstāks trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicams regulāri kontrolēt asins ainu (skatīt iepriekš tekstā). Infekcijas un ļaundabīgie audzēji, kas izraisa mielosupresiju Neitropēnija var veidoties kaulu smadzeņu infiltrācijas dēļ, ko izraisa oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Mycobacterium avium komplekss, vai ļaundabīgi audzēji, piemēram, limfoma. Pacientiem, kuriem ir kaulu smadzeņu infiltrācija, ko izraisījusi infekcija vai ļaundabīgs audzējs, papildus filgrastīma lietošanai neitropēnijas ārstēšanai jāapsver arī infiltrāciju izraisošās slimības ārstēšana. Filgrastīma ietekme uz neitropēniju, ko izraisījusi kaulu smadzeņu infiltrācija ar infekciju vai ļaundabīgu audzēju, nav skaidri noteikta. Citi īpaši piesardzības pasākumi Pēc G-CSF lietošanas ziņots par retām pulmonālām blaknēm, īpaši intersticiālu pneimoniju (skatīt apakšpunktu 4.8). Pacientiem, kuriem anamnēzē nesen bijuši infiltrāti plaušās vai pneimonija, var būt lielāks risks. Plaušu simptomu, piemēram, klepus, paaugstinātas temperatūras un elpas trūkuma, parādīšanās vienlaikus ar plaušu infiltrātu rentgenoloģiskām pazīmēm un plaušu funkcijas pasliktināšanos var būt sākotnējas pieaugušo respiratorā distresa sindroma (ARDS) pazīmes. Šādos gadījumos filgrastīma lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana. Pacientiem, kuriem ir osteoporotiska kaulu pamatslimība un kuri saņem ilgstošu terapiju ar filgrastīmu vairāk nekā 6 mēnešus, var būt indicēta kaulu blīvuma kontrole. Subjektiem, kuri slimo ar sirpjveida šūnu anēmiju un lieto filgrastīmu, ir ziņots par sirpjveida šūnu anēmijas krīzēm, kas reizēm beidzas letāli. Ārstiem jāievēro piesardzība, nozīmējot filgrastīma terapiju pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, un tā jānozīmē tikai pēc rūpīgas iespējamo risku un ieguvumu izvērtēšanas. Augšanas faktora izraisītā kaulu smadzeņu asinsrades funkcijas pastiprināšanās ir saistīta ar pārejošu pozitīvu atradni kaulu rentgenizmeklēšanā. Tas jāņem vērā, analizējot kaulu rentgenizmeklēšanas rezultātus. Palīgvielas Zarzio satur sorbitolu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesamību. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Filgrastīma drošība un efektivitāte, lietojot to vienā dienā ar mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, nav skaidri noteikta. Ņemot vērā ātri dalošos mieloīdo šūnu jutību pret mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, filgrastīma lietošana nav ieteicama 24 stundas pirms ķīmijterapijas un 24 stundas pēc tās. Provizoriskie dati, kas iegūti nelielam skaitam pacientu, kuri vienlaicīgi saņēma filgrastīmu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnijas smagums var pastiprināties. Iespējamā mijiedarbība ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskos pētījumos līdz šim nav vērtēta. 9

10 Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu veidošanos, iespējams, tas var pastiprināt filgrastīma darbību. Lai gan šī mijiedarbība nav oficiāli pētīta, nav datu, kas liecinātu, ka tā ir kaitīga. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Nav pietiekamu datu par filgrastīma lietošanu grūtniecēm. Literatūrā ir atrodami ziņojumi, kuros aprakstīts filgrastīma transplacentārs transports grūtniecēm. Pētījumos žurkām un trušiem nav atklāti pierādījumi par filgrastīma teratogenitāti. Trušiem novērots embriju zaudēšanas gadījumu skaita pieaugums, bet malformācijas nav novērotas. Grūtniecības gadījumā jāizvērtē iespējamais filgrastīma lietošanas risks auglim salīdzinājumā ar plānoto terapeitisko ieguvumu. Nav zināms, vai filgrastīms izdalās ar mātes pienu, tādēļ sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, to lietot nav ieteicams. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Filgrastīms neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Visbiežāk sastopamās blakusparādības, par kurām ziņots pēc filgrastīma lietošanas, ir vieglas vai vidēji stipras kaulu-muskuļu sāpes, ko novēroja vairāk nekā 10% pacientu. Kaulu-muskuļu sāpes parasti samazinājās, izmantojot parastos pretsāpju līdzekļus. Turpmāk uzskaitītās blakusparādības ir klasificētas atbilstoši sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādiem nosacījumiem: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1 000 līdz < 1/100), reti ( 1/ līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). 1. tabula. Blakusparādības klīniskajos pētījumos vēža pacientiem Imūnās sistēmas traucējumi Ļoti reti: alerģiskas reakcijas*, tai skaitā anafilakse, izsitumi uz ādas, nātrene, angioneirotiskā tūska, elpas trūkums un hipotensija Asinsvadu sistēmas traucējumi Retāk: hipotensija (īslaicīga) Reti: asinsvadu sistēmas traucējumi*, tai skaitā aknu vēnu oklūzija un šķidruma tilpuma traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti: plaušu tūska*, intersticiāla pneimonija*, infiltrāti plaušās* Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: Svīta (Sweet s) sindroms*, ādas asinsvadu vaskulīts Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: kaulu-muskuļu sāpes (vieglas vai vidēji stipras) Bieži: kaulu-muskuļu sāpes (stipras) Ļoti reti: reimatoīdā artrīta paasinājums Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ļoti reti: urinācijas traucējumi (galvenokārt dizūrija) Izmeklējumi Ļoti bieži: sārmainās fosfatāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes (LDH), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un urīnskābes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs (atgriezeniska, atkarīga no devas, viegla vai vidēji izteikta) * skatīt turpmāk tekstā 10

11 2. tabula. Blakusparādības klīniskos pētījumos veseliem donoriem, kuriem tiek veikta PBPC mobilizācija Imūnās sistēmas traucējumi Retāk: smaga alerģiska reakcija: anafilakse, angioneirotiskā tūska, nātrene, izsitumi Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: leikocitoze (leikocīti > 50 x 10 9 /l), trombocitopēnija (trombocīti < 100 x 10 9 /l; pārejoša) Bieži: splenomegālija (pārsvarā asimptomātiska, arī pacientiem) Retāk: liesas funkciju traucējumi Ļoti reti: liesas plīsums (arī pacientiem) Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: galvassāpes Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti: asins spļaušana*, plaušu asiņošana*, infiltrāti plaušās*, elpas trūkums*, hipoksija* Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: kaulu-muskuļu sāpes (vieglas vai vidēji stipras, pārejošas) Retāk: reimatoīdā artrīta un artrīta simptomu saasināšanās Izmeklējumi Bieži: sārmainās fosfatāzes un LDH koncentrācijas paaugstināšanās asinīs (pārejoša, neliela) Retāk: aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un urīnskābes koncentrācijas paaugstināšanās (pārejoša, neliela) * skatīt turpmāk tekstā 3. tabula. Blakusparādības klīniskajos pētījumos SHN pacientiem Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: anēmija, splenomegālija (atsevišķos gadījumos var būt progresējoša) Bieži: trombocitopēnija Retāk: liesas funkciju traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Bieži: galvassāpes Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti bieži: deguna asiņošana Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: caureja Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži: hepatomegālija Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži: ādas asinsvadu vaskulīts (lietojot ilgstoši), alopēcija, izsitumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: vispārīgas kaulu-muskuļu sāpes, kaulu sāpes Bieži: osteoporoze, artralģija Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Retāk: hematūrija, proteīnūrija Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži: sāpes injekcijas vietā Izmeklējumi Ļoti bieži: sārmainās fosfatāzes, LDH un urīnskābes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs (pārejoša), glikozes koncentrācijas samazināšanās asinīs (pārejoša, vidēji izteikta) 11

12 4. tabula. Blakusparādības klīniskajos pētījumos HIV pacientiem Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Bieži: liesas funkciju traucējumi, splenomegālija* Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: kaulu-muskuļu sāpes (vieglas vai vidēji stipras) * skatīt turpmāk tekstā Nejaušinātos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos filgrastīms nepalielināja citotoksiskas ķīmijterapijas izraisīto blakusparādību biežumu. Blakusparādības, par kurām vienlīdz bieži ziņots ar filgrastīmu/ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem, bija šādas: slikta dūša un vemšana, alopēcija, caureja, nogurums, anoreksija, mukozīts, galvassāpes, klepus, izsitumi uz ādas, sāpes krūtīs, vispārējs vājums, kakla iekaisums, aizcietējumi un nespecifiskas sāpes. Pacientiem, kuri sākotnējā vai atkārtotā ārstēšanā saņēma filgrastīmu, novēroja alerģiskas reakcijas. Kopumā vairāk ziņojumu tika saņemts pēc intravenozas lietošanas. Dažos gadījumos, lietojot zāles atkārtoti, simptomi atkārtojās, kas norāda uz cēlonisku sakarību. Filgrastīma lietošana priekšlaicīgi jāpārtrauc pacientiem, kuriem attīstās nopietna alerģiska reakcija. Pacientiem, kuri saņem lielu devu ķīmijterapiju, kam seko autologo kaulu smadzeņu transplantācija, ziņots par asinsvadu sistēmas traucējumiem. Cēloniskā sakarība ar filgrastīma lietošanu nav noteikta. Dažos gadījumos ziņots par pulmonālām blaknēm, kas progresējušas līdz elpošanas mazspējai vai pieaugušo respiratorā distresa sindromam (ARDS), kam var būt letāls iznākums. Pēcreģistrācijas periodā veseliem donoriem ļoti reti ziņots par pulmonāliem nevēlamiem notikumiem (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, infiltrātiem plaušās, elpas trūkumu un hipoksiju) (skatīt apakšpunktu 4.4). Dažiem vēža pacientiem ziņots par Svīta (Sweet s) sindroma (akūtas febrilas neitrofilās dermatozes) attīstību. Tomēr, tā kā ievērojams daudzums šo pacientu slimoja ar leikozi slimību, kam ir zināma saistība ar Svīta (Sweet s) sindromu, cēloniskā sakarība ar filgrastīma terapiju netika noteikta. Pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju ir ziņots par atsevišķiem sirpjveida šūnu krīžu gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.4). Sastopamības biežums nav zināms. Visi liesas palielināšanās gadījumi HIV pacientiem, kas tika konstatēti fizikālajā izmeklēšanā, bija viegli vai vidēji izteikti, un to klīniskā gaita bija labdabīga; nevienam pacientam netika uzstādīta hipersplēnisma diagnoze un nevienam pacientam netika veikta splenektomija. Pacientiem ar HIV infekciju bieži tiek atklāta liesas palielināšanās, un vairumam pacientu ar AIDS ir dažādas pakāpes splenomegālija, tās saistība ar filgrastīma terapiju nav skaidra. Imunoģenitāte Četros klīniskajos pētījumos Zarzio terapijas laikā nevienam no veseliem brīvprātīgajiem vai vēža pacientiem neizveidojās anti-rhg-csf antivielas (ne saistošās, ne neitralizējošās). 4.9 Pārdozēšana Nav noteikta filgrastīma iedarbība pārdozēšanas gadījumā. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: koloniju stimulētājfaktori, ATĶ kods: L03AA02 Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionējošu neitrofilo leikocītu veidošanos un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Zarzio, kas satur r-methug-csf (filgrastīmu), izraisa ievērojamu neitrofilo leikocītu skaita un nelielu monocītu skaita pieaugumu perifērajās asinīs 24 stundu laikā. Dažiem SHN pacientiem filgrastīms var ierosināt arī nelielu cirkulējošo eozinofilo un bazofilo 12

13 leikocītu skaita pieaugumu salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli; dažiem no šiem pacientiem jau pirms ārstēšanas novēro eozinofīliju vai bazofīliju. Neitrofilo leikocītu skaita pieaugums, lietojot ieteicamās devas, ir atkarīgs no devas lieluma. Veicot hemotakses un fagocitozes funkciju pārbaudes, konstatēts, ka neitrofilo leikocītu, kas veidojas pēc filgrastīma lietošanas, funkcijas atbilst normai vai pat pārsniedz tās. Pēc filgrastīma terapijas pārtraukšanas cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits 1-2 dienu laikā samazinās par 50% un normas līmeni sasniedz 1-7 dienu laikā. Tāpat kā citiem asinsrades augšanas faktoriem, arī G-CSF in vitro konstatēta stimulējoša ietekme uz cilvēka endotēlija šūnām, kam ir specifiski G-CSF receptori. Attiecīgi, ir pierādīts, ka G-CSF inducē ar angioģenēzi saistītas endotēlija šūnu funkcijas. Turklāt, ir pierādīts, ka G-CSF pastiprina neitrofilo leikocītu migrāciju caur asinsvadu endotēliju. Filgrastīma lietošana pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, būtiski samazina neitropēnijas un febrilas neitropēnijas sastopamības biežumu, smagumu un ilgumu. Filgrastīma terapija būtiski samazina febrilas neitropēnijas, antibiotiku lietošanas un hospitalizācijas ilgumu pēc indukcijas ķīmijterapijas akūtas mieloleikozes gadījumā vai pēc mieloablatīvas terapijas, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Nevienā no gadījumiem nesamazinājās paaugstinātas temperatūras sastopamības biežums un dokumentēto infekciju sastopamības biežums. Pacientiem, kuriem veica mieloablatīvu terapiju un pēc tam kaulu smadzeņu transplantāciju, laika periods, kurā novēroja paaugstinātu temperatūru, nesamazinājās. Filgrastīma lietošana monoterapijas veidā vai pēc ķīmijterapijas mobilizē asinsrades cilmes šūnas perifērajās asinīs. Šīs autologās PBPC var savākt un pēc lielu devu citotoksiskās terapijas ievadīt, vai nu aizstājot kaulu smadzeņu transplantāciju, vai papildus kaulu smadzeņu transplantācijai. PBPC infūzija paātrina asinsrades atjaunošanos, samazinot hemorāģisko komplikāciju ilgumu un trombocītu transfūziju nepieciešamību. Vienā retrospektīvā Eiropas pētījumā, kurā tika vērtēta G-CSF lietošana pēc alogēnu kaulu smadzeņu transplantācijas pacientiem ar akūtām leikozēm, tika iegūti dati, kas liecināja par paaugstinātu transplantāta atgrūšanas slimības risku, paaugstinātu ar ārstēšanu saistīto mirstību un paaugstinātu mirstību G-CSF lietošanas gadījumā. Citā retrospektīvā starptautiskā pētījumā pacientiem ar akūtām un hroniskām mieloleikozēm netika konstatēta ietekme uz transplantāta atgrūšanas slimības risku, ar ārstēšanu saistīto risku un mirstību. Alogēno transplantāciju pētījumu metaanalīzē, kas ietvēra deviņu prospektīvu randomizētu pētījumu, 8 retrospektīvu pētījumu un 1 gadījuma-kontroles pētījuma rezultātu analīzi, netika konstatēta ietekme uz akūtas vai hroniskas transplantāta atgrūšanas slimības risku vai agrīnas ar ārstēšanu saistītas mirstības risku. Transplantāta atgrūšanas slimības un ar ārstēšanu saistītas mirstības relatīvais risks (95% TI) pēc ārstēšanas ar G-CSF, kas tika veikta pēc kaulu smadzeņu transplantācijas Akūta II - IV Hroniska pakāpes Ar ārstēšanu Pētījuma transplantāta Publikācija N transplantāta saistīta periods atgrūšanas atgrūšanas mirstība slimība slimība Metaanalīze (2003) a Eiropas retrospektīvs pētījums (2004) b Starptautisks retrospektīvs pētījums (2006) b ,08 (0,87, 1,33) 1,33 (1,08, 1,64) 1,02 (0,82, 1,26) 1,29 (1,02, 1,61) 0,70 (0,38, 1,31) 1,73 (1,30, 2,32) 1,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67) a Analīzē tika iekļauti pētījumi, kuros šā perioda laikā tika veikta kaulu smadzeņu transplantācija; dažos pētījumos tika lietots GM-CSF b Analīzē tika iekļauti pacienti, kuri šā perioda laikā saņēma kaulu smadzeņu transplantātu 13

14 Filgrastīma lietošana PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnu PBPC transplantācijas Veseliem donoriem 4-5 dienas pēc kārtas subkutāni ievadot devu 1 MV/kg/dienā (10 μg/kg/dienā), vairumā gadījumu pēc divām leikaferēzēm iespējams savākt 4 x 10 6 CD34 + šūnu/recipienta ķermeņa svara kg. Recipientiem, kuri saņēma ar filgrastīmu mobilizētās alogēnās PBPC, novēroja daudz straujāku hematoloģisko atveseļošanos, kas būtiski samazināja trombocītu skaita atjaunošanos bez transfūzijām salīdzinājumā ar alogēno kaulu smadzeņu transplantāciju. Filgrastīma lietošana bērniem vai pieaugušiem ar SHN (smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju) ilgstoši paaugstina ANC perifērās asinīs un samazina infekciju un ar tām saistītu notikumu sastopamības biežumu. Filgrastīma lietošana pacientiem ar HIV infekciju uztur normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj lietot plānotās pretvīrusu un/vai citu mielosupresīvo līdzekļu devas. Nav iegūti pierādījumi, ka pacientiem ar HIV infekciju, kas ārstēšanā saņem filgrastīmu, pastiprinātos HIV replikācija. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Randomizētos, dubultaklos, vienreizējas devas un vairāku devu šķērsgriezuma pētījumos 146 veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka Zarzio farmakokinētikas profils ir salīdzināms ar atsauces zāļu profilu pēc subkutānas un intravenozas ievadīšanas. Absorbcija Subkutāni ievadot vienreizēju 0,5 MV/kg (5 µg/kg) devu, maksimālā seruma koncentrācija (C max ) tika sasniegta pēc t max 4,5 ± 0,9 stundām (vidējais ± SD). Izkliede Izkliedes tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg. Pēc ieteicamo devu subkutānas ievadīšanas seruma koncentrācijas 8-16 stundas saglabājās lielākas nekā 10 ng/ml. Gan pēc intravenozas, gan subkutānas ievadīšanas pastāvēja pozitīva lineāra sakarība starp filgrastīma devu un seruma koncentrāciju. Eliminācija Filgrastīma eliminācija attiecībā pret devu nav lineāra palielinoties devai, seruma klīrenss samazinās. Filgrastīma elimināciju galvenokārt nodrošina neitrofilie leikocīti, kas pie lielām devām piesātinās. Tomēr, ievadot atkārtotas devas, seruma klīrenss pagarinās, kaut arī pieaug neitrofilo leikocītu skaits. Pēc vienreizēju subkutānu devu ievadīšanas filgrastīma vidējais seruma eliminācijas pusperiods (t 1/2 ) bija diapazonā no 2,7 stundām (1,0 MV/kg, 10 µg/kg) līdz 5,7 stundām (0,25 MV/kg, 2,5 µg/kg) un pēc 7 dienu lietošanas tas pagarinājās attiecīgi līdz 8,5-14 stundām. Veicot ilgstošu filgrastīma infūziju laika periodā līdz 28 dienām pacientiem pēc autologo kaulu smadzeņu transplantācijas, netika konstatēti pierādījumi par zāļu uzkrāšanos un eliminācijas pusperiodi bija salīdzināmi. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Nav nozīmīgi preklīnisko datu papildus jau sniegtajiem citos zāļu apraksta apakšpunktos. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Glutamīnskābe Sorbitols (E420) Polisorbāts 80 14

15 Ūdens injekcijām 6.2 Nesaderība Zarzio nedrīkst atšķaidīt ar nātrija hlorīda šķīdumiem. Zāles ar citiem preparātiem (Izņemot apakšpunktā 6.6 minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst. Atšķaidīts filgrastīms var adsorbēties uz stikla un plastmasas materiāliem, ja vien tas nav atšķaidīts ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu (skatīt apakšpunktu 6.6). 6.3 Uzglabāšanas laiks 30 mēneši. Pēc atšķaidīšanas: atšķaidīta infūziju šķīduma ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte saglabājas 24 stundas 2 C līdz 8 C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek izmantotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un tas parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 C līdz 8 C temperatūrā, izņemot, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2 C - 8 C). Pilnšļirci uzglabāt ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas. Atšķaidīta medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt apakšpunktā Iepakojuma veids un saturs Pilnšļirce (I tipa stikls) ar injekcijas adatu (nerūsējošais tērauds) un adatas aizsargu vai bez tā, kas satur 0,5 ml šķīduma. Iepakojuma lielumi: 1, 3, 5 vai 10 pilnšļirces. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Pirms lietošanas šķīdums vizuāli jāpārbauda. Drīkst izmantot tikai dzidrus šķīdumus, kas nesatur daļiņas. Nejauša pakļaušana sasalšanas temperatūrām nelabvēlīgi neietekmē Zarzio stabilitāti. Zarzio nesatur konservantus. Ņemot vērā varbūtējā mikrobioloģiskā piesārņojuma risku, Zarzio šļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Atšķaidīšana pirms ievadīšanas (izvēles) Ja nepieciešams, Zarzio var atšķaidīt ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu. Nekādā gadījumā zāles nav ieteicams atšķaidīt līdz koncentrācijai < 0,2 MV/ml (2 μg/ml). Ja pacientu ārstēšanai tiek izmantots filgrastīms, kas ir atšķaidīts līdz koncentrācijai < 1,5 MV/ml (15 μg/ml), šķīdumam jāpievieno cilvēka seruma albumīns (CSA) līdz galīgai koncentrācijai 2 mg/ml. Piemērs: ja galīgais tilpums ir 20 ml un kopējā filgrastīma deva tajā ir mazāka nekā 30 MV (300 μg), šķīdumam jāpievieno 0,2 ml 200 mg/ml (20%) cilvēka seruma albumīna šķīdums (atbilstoši Ph. Eur.). 15

16 Ja atšķaidīšanai tiek izmantots 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums, filgrastīms ir saderīgs ar stiklu un dažādām plastmasām, ieskaitot polivinilhlorīdu, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimēru), kā arī polipropilēnu. Pilnšļirces ar adatas aizsargu izmantošana Adatas aizsargs pārklāj adatu pēc injekcijas, lai nepieļautu saduršanos ar adatu. Tas neietekmē šļirces darbību. Lēnām un vienmērīgi nospiediet virzuli, kamēr ir ievadīta visa deva, un virzuli vairs nav iespējams nospiest. Turot virzuli nospiestu, izvelciet šļirci no pacienta injekcijas vietas. Adatas aizsargs pārklās adatu, kad tiks atlaists virzulis. Pilnšļirces bez adatas aizsarga izmantošana Ievadiet devu, atbilstoši standarta protokolam. Likvidēšana Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austrija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURI 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā 16

17 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zarzio 48 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs šķīduma mililitrs satur 96 miljonus vienību (MV) [atbilst 960 mikrogramiem (μg)] filgrastīma (filgrastim)*. Katra pilnšļirce (0,5 ml) satur 48 MV (atbilst 480 μg) filgrastīma. * rekombinants metionilēts cilvēka granulocītu kolonijas stimulējošs faktors (granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)), kas iegūts no E. coli, izmantojot DNS rekombinanto tehnoloģiju. Palīgviela: Katrs šķīduma mililitrs satur 50 mg sorbitola (E420). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē Dzidrs, bezkrāsains līdz viegli iedzeltens šķīdums. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas - Neitropēnijas ilguma un febrilas neitropēnijas sastopamības biežuma samazināšanai pacientiem, kuri ļaundabīga audzēja (izņemot hroniskas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma) ārstēšanai saņem vispāratzītu citotoksisku ķīmijterapiju, kā arī neitropēnijas ilguma samazināšanai pacientiem, kuri saņem mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija un kuriem pastāv paaugstināts ilgstošas smagas neitropēnijas risks. Filgrastīma drošība un efektivitāte ir līdzīga pieaugušiem un bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju. - Perifēro asins cilmes šūnu (peripheral blood progenitor cells (PBPC)) mobilizācijai. - Bērniem un pieaugušiem ar smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu (absolute neutrophil count (ANC)) 0,5 x 10 9 /l un smagām vai recidivējošām infekcijām anamnēzē ilgstoša filgrastīma lietošana ir indicēta, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu un samazinātu ar infekcijām saistītu notikumu sastopamības biežumu un norises ilgumu. - Pastāvīgas neitropēnijas (ANC 1,0 x 10 9 /l) ārstēšanai pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai samazinātu bakteriālo infekciju risku, kad citas ārstēšanas iespējas nav piemērotas. 4.2 Devas un lietošanas veids Filgrastīma terapija jānozīmē tikai sadarbojoties ar onkoloģijas centru, kam ir pieredze hematoloģijā un granulocītu koloniju stimulējošā faktora (G-CSF) izmantošanā ārstēšanā, un kam ir nepieciešamais diagnostiskais aprīkojums. Mobilizācijas un aferēzes procedūras jāveic, sadarbojoties ar onkoloģijas-hematoloģijas centru, kam ir pietiekama pieredze šajā jomā un kur var pareizi veikt asinsrades cilmes šūnu kontroli. 17

18 Zarzio ir pieejami šādi stiprumi: 30 MV/0,5 ml un 48 MV/0,5 ml. Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija Ieteicamā filgrastīma deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 μg/kg/dienā). Pirmo filgrastīma devu nedrīkst ievadīt ātrāk par 24 stundām pēc citotoksiskas ķīmijterapijas. Filgrastīma lietošana katru dienu jāturpina, kamēr sāk pieaugt zemākais prognozētais neitrofilo leikocītu skaits, un neitrofilo leikocītu skaits ir sasniedzis normas diapazonu. Ir paredzams, ka, lai izpildītu šos kritērijus pēc vispāratzītas ķīmijterapijas lietošanas norobežotu audzēju, limfomu un limfoleikožu ārstēšanai, būs nepieciešamas ne vairāk kā 14 terapijas dienas. Pēc indukcijas un nostiprinošas terapijas akūtas mieloleikozes gadījumā ārstēšanas ilgums var būt ievērojami lielāks (līdz 38 dienām) atkarībā no izmantotās citotoksiskās ķīmijterapijas veida, devas un shēmas. Pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, īslaicīgu neitrofilo leikocītu skaita pieaugumu parasti novēro 1-2 dienas pēc filgrastīma terapijas uzsākšanas. Tomēr, lai tiktu sasniegta stabila atbildes reakcija uz ārstēšanu, filgrastīma terapiju nevajadzētu pārtraukt, pirms sāk pieaugt prognozētais zemākais neitrofilo leikocītu skaits, un neitrofilo leikocītu skaits sasniedz normas diapazonu. Nav ieteicams priekšlaicīgi pārtraukt filgrastīma terapiju, pirms neitrofilo leikocītu skaits ir samazinājies līdz prognozētajam zemākajam skaitam. Pacienti, kuri saņem mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija Ieteicamā filgrastīma sākuma deva ir 1,0 MV/kg/dienā (10 μg/kg/dienā). Pirmo filgrastīma devu nedrīkst ievadīt ātrāk nekā 24 stundas pēc citotoksiskās ķīmijterapijas un 24 stundu laikā pēc kaulu smadzeņu infūzijas. Devas pielāgošana: tiklīdz sāk pieaugt zemākais neitrofilo leikocītu skaits, filgrastīma dienas deva ir jāpielāgo atbilstoši neitrofilo leikocītu atbildes reakcijai, kā norādīts turpmāk: Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Filgrastīma devas pielāgošana ANC > 1,0 x 10 9 Samazināt līdz /l 3 dienas pēc kārtas 0,5 MV/kg/dienā (5 μg/kg/dienā) Tad, ja ANC saglabājas > 1,0 x 10 9 /l vēl Pārtraukt filgrastīma lietošanu 3 dienas pēc kārtas Ja ANC samazinās līdz < 1,0 x 10 9 /l ārstēšanas laikā, filgrastīma deva atkal jāpalielina atbilstoši iepriekš minētiem soļiem PBPC mobilizācija Pacienti, kuri saņem mielosupresīvu vai mieloablatīvu terapiju, kam seko autologo PBPC transplantācija Ieteicamā filgrastīma monoterapijas deva PBPC mobilizācijai ir 1,0 MV/kg/dienā (10 μg/kg/dienā) 5-7 dienas pēc kārtas. Leikaferēzes laiks: parasti pietiekoši ir veikt 1 vai 2 leikaferēzes 5. un 6. dienā. Citos apstākļos var būt nepieciešamas papildu leikaferēzes. Filgrastīma lietošana jāturpina līdz pēdējai leikaferēzei. Ieteicamā filgrastīma deva PBPC mobilizācijai pēc mielosupresīvas terapijas ir 0,5 MV/kg/dienā (5 μg/kg/dienā), ko lieto katru dienu no pirmās dienas pēc ķīmijterapijas pabeigšanas līdz sāk pieaugt prognozētais zemākais neitrofilo leikocītu skaits, un neitrofilo leikocītu skaits atgriežas normas diapazonā. Leikaferēze jāveic laikā periodā, kad ANC palielinās no < 0,5 x 10 9 /l līdz > 5,0 x 10 9 /l. Pacientiem, kuriem nav veikta masīva ķīmijterapija, bieži vien pietiek ar vienu leikaferēzi. Citos apstākļos ieteicams veikt papildu leikaferēzes. Nav veikta divu ieteicamo mobilizācijas metožu (filgrastīma monoterapijas vai kombinācijas ar mielosupresīvu ķīmijterapiju) prospektīva, nejaušināta salīdzināšana vienai un tai pašai pacientu populācijai. Atšķirību pakāpe atsevišķu pacientu vidū un starp CD34 + šūnu laboratoriskiem izmeklējumiem nozīmē, ka ir grūti tieši salīdzināt dažādus pētījumus. Tādēļ ir grūti ieteikt optimālo metodi. Mobilizācijas metode jāizvēlas, ņemot vērā individuālā pacienta vispārīgos ārstēšanas mērķus. 18

19 Veseli donori pirms alogēnu PBPC transplantācijas Veseliem donoriem pirms alogēnu PBPC transplantācijas, lai veiktu PBPC mobilizāciju, filgrastīms jānozīmē devā 1,0 MV/kg/dienā (10 μg/kg/dienā) 4-5 dienas pēc kārtas. Leikaferēze jāuzsāk 5. dienā un nepieciešamības gadījumā jāturpina līdz 6. dienai, lai tiktu iegūtas 4 x 10 6 CD34 + šūnas/recipienta ķermeņa svara kg. Smaga hroniska neitropēnija (SHN) Iedzimta neitropēnija Ieteicamā sākuma deva ir 1,2 MV/kg/dienā (12 μg/kg/dienā), ko nozīmē kā vienreizēju devu vai kā dalītas devas. Idiopātiska vai cikliska neitropēnija Ieteicamā sākuma deva ir 0,5 MV/kg/dienā (5 μg/kg/dienā), ko nozīmē kā vienreizēju devu vai kā dalītas devas. Devas pielāgošana Filgrastīms jālieto katru dienu, līdz neitrofilo leikocītu skaits ir sasniedzis skaitu, kas lielāks nekā 1,5 x 10 9 /l, un skaits saglabājas šajā līmenī. Pēc atbildes reakcijas sasniegšanas jānosaka minimālā efektīvā deva šī līmeņa uzturēšanai. Lai uzturētu adekvātu neitrofilo leikocītu skaitu, nepieciešama ilgstoša lietošana katru dienu. Pēc 1-2 nedēļu ilgas ārstēšanas sākotnējo devu var dubultot vai samazināt uz pusi atkarībā no pacienta atbildes reakcijas. Pēc tam devu var individuāli pielāgot ik pēc 1-2 nedēļām, lai vidējo neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu diapazonā no 1,5 x 10 9 /l līdz 10 x 10 9 /l. Var apsvērt ātrāku devas palielināšanu, ja pacientam ir smagas infekcijas. Klīniskos pētījumos 97% pacientu, kuriem novēroja atbildes reakciju, pilnīga atbildes reakcija tika sasniegta, lietojot devu 2,4 MV/kg/dienā (24 μg/kg/dienā). Pacientiem ar SHN nav noteikta ilgstošas filgrastīma lietošanas drošība, ja devas pārsniedz 2,4 MV/kg/dienā (24 μg/kg/dienā). HIV infekcija Neitropēnijas novēršana Ieteicamā filgrastīma sākuma deva ir 0,1 MV/kg/dienā (1 μg/kg/dienā), ko lieto katru dienu, palielinot līdz devai, kas nepārsniedz 0,4 MV/kg/dienā (4 μg/kg/dienā), kamēr tiek sasniegts un tiek uzturēts normāls neitrofilo leikocītu skaits (ANC > 2,0 x 10 9 /l). Klīniskajos pētījumos atbildes reakciju, lietojot šādās devas, novēroja > 90% pacientu, kuriem neitropēnija tika novērsta vidēji 2 dienās. Nelielam pacientu skaitam (< 10%), lai novērstu neitropēniju, bija nepieciešamas devas līdz 1,0 MV/kg/dienā (10 μg/kg/dienā). Normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšana Kad ir novērsta neitropēnija, jānosaka minimālā efektīvā deva normāla neitrofilo leikocītu skaita uzturēšanai. Sākumā ieteicams devu pielāgot šādi: 30 MV/dienā (300 μg/dienā) katru otro dienu. Iespējams, ka devu vēlāk vajadzēs vēlreiz pielāgot, atbilstoši pacienta ANC, lai neitrofilo leikocītu skaitu uzturētu > 2,0 x 10 9 /l. Klīniskajos pētījumos, lai uzturētu ANC > 2,0 x 10 9 /l, bija nepieciešama deva 30 MV/dienā (300 μg/dienā), kas tika lietota 1-7 dienas nedēļā, vidēji 3 dienas nedēļā. Lai uzturētu ANC > 2,0 x 10 9 /l, var būt nepieciešama ilgstoša zāļu lietošana. Īpašas pacientu grupas Pacienti ar nieru/aknu funkcijas traucējumiem Filgrastīma pētījumos pacientiem ar smagiem nieru vai aknu funkcijas traucējumiem konstatēja, ka zāļu farmakokinētikas un farmakodinamikas profils ir līdzīgs kā veseliem indivīdiem. Šādos gadījumos nav nepieciešama devas pielāgošana. 19

20 Bērni ar SHN un vēzi Klīniskajos pētījumos 65% no ārstētajiem pacientiem ar SHN bija jaunāki par 18 gadiem. Efektivitāte tika pierādīta šajā vecuma grupā, kurā galvenokārt ietilpst pacienti ar iedzimtu neitropēniju. Drošības profili bērniem, kuriem ārstēja SHN, neatšķīrās no drošības profiliem pieaugušiem. Dati, kas iegūti klīniskos pētījumos bērniem, liecina, ka filgrastīma drošība un efektivitāte ir līdzīga gan pieaugušiem, gan bērniem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju. Ieteiktās devas bērniem ir tādas pašas kā pieaugušiem, kuri saņem mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju. Gados vecāki pacienti Filgrastīma klīniskajos pētījumos tikai iekļauts neliels skaits gados vecāku pacientu. Nav veikti īpaši pētījumi šai pacientu grupai. Tādēļ šiem pacientiem nav pieejamas īpašas devu rekomendācijas. Lietošanas veids Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija Filgrastīmu var nozīmēt subkutānas injekcijas veidā katru dienu vai arī intravenozas 30 minūšu ilgas infūzijas veidā katru dienu. Sīkākus norādījumus par atšķaidīšanu ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu pirms infūzijas skatīt apakšpunktā 6.6. Vairumā gadījumu ieteicams izmantot subkutāno ievadīšanas veidu. Pētījumā, kurā tika pētīta vienreizējas devas lietošana, tika iegūti daži pierādījumi, ka intravenoza lietošana var saīsināt atbildes reakcijas ilgumu. Šīs atradnes klīniskā nozīme, lietojot vairākas devas, nav skaidra. Devas ievadīšanas veids jāizvēlas atkarībā no individuālajiem klīniskajiem apstākļiem. Randomizētos klīniskos pētījumos tika lietota subkutāna deva 23 MV/m 2 /dienā (230 μg/m 2 /dienā) vai 0,4-0,84 MV/kg/dienā (4-8,4 μg/kg/dienā). Pacienti, kuri saņem mieloablatīvu terapiju, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija Filgrastīmu ievada īslaicīgas 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā vai ilgstošas 24 stundu subkutānas vai intravenozas infūzijas veidā, abos gadījumos pēc atšķaidīšanas ar 20 ml 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma. Sīkākus norādījumus par atšķaidīšanu ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu pirms infūzijas skatīt apakšpunktā 6.6. PBPC mobilizācija Subkutāna injekcija. Lai veiktu PBPC mobilizāciju pacientiem, kuri saņem mielosupresīvu vai mieloablatīvu terapiju, kam seko autologo PBPC transplantācija, ieteicamo filgrastīma devu var ievadīt arī ilgstošas 24 stundu subkutānas infūzijas veidā. Lai veiktu infūzijas, filgrastīms jāatšķaida ar 20 ml 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu. Sīkākus norādījumus par atšķaidīšanu ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu pirms infūzijas skatīt apakšpunktā 6.6. SHN/HIV infekcija Subkutāna injekcija. 4.3 Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Īpaši brīdinājumi Filgrastīmu nedrīkst lietot, lai palielinātu citotoksiskās ķīmijterapijas devu vairāk nekā noteikts vispāratzītos devu režīmos (skatīt turpmāk tekstā). Filgrastīmu nedrīkst nozīmēt pacientiem ar smagu iedzimtu neitropēniju (Kostmana (Kostmann's) sindromu) un patoloģisku citoģenētiku (skatīt turpmāk tekstā). 20

21 Vispāratzīta citotoksiska ķīmijterapija Ļaundabīgu šūnu augšana Tā kā pētījumos tika konstatēts, ka G-CSF var veicināt mieloīdo šūnu augšanu in vitro, jāņem vērā turpmāk minētie brīdinājumi. Nav noteikta filgrastīma lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar mielodisplastisko sindromu vai hronisku mieloleikozi. Tādēļ filgrastīma lietošana nav indicēta šo traucējumu gadījumā. Īpaši uzmanīgi jādiferencē hroniskas mieloleikozes blastu transformācija no akūtas mieloleikozes. Tā kā pacientiem ar sekundāru AML ir pieejami ierobežoti drošības un efektivitātes dati, filgrastīms šiem pacientiem jānozīmē, ievērojot piesardzību. Filgrastīma lietošanas drošība un efektivitāte nav noteikta par 55 gadiem jaunākiem de novo pacientiem ar AML un labu citoģenētiku [t(8;21), t(15;17) un inv(16)]. Leikocitoze Leikocītu skaits 100 x 10 9 /l vai lielāks rādītājs ir novērots mazāk nekā 5% pacientu, kuri saņem filgrastīmu devās, kas pārsniedz 0,3 MV/kg/dienā (3 μg/kg/dienā). Nav ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām, kas būtu tieši saistītas ar šādu leikocitozes līmeni. Tomēr ņemot vērā iespējamos riskus, kas saistīti ar smagu leikocitozi, filgrastīma terapijas laikā regulāri jāpārbauda leikocītu skaits. Ja pēc prognozētā zemākā leikocītu skaita leikocītu skaits pārsniedz 50 x 10 9 /l, filgrastīma lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Bet, lietojot filgrastīmu PBPC mobilizācijai, tā lietošana jāpārtrauc vai tā deva jāsamazina, ja terapijas laikā leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 10 9 /l. Riski, kas saistīti ar palielinātām ķīmijterapijas devām Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar lielu devu ķīmijterapiju, jo nav pierādīts, ka uzlabojās audzēja terapijas iznākums, un palielinātas ķīmijterapijas līdzekļu devas var pastiprināt toksicitāti, tai skaitā kardiālas, pulmonālas, neiroloģiskas un dermatoloģiskas reakcijas (lūdzu, skatīt izmantotā specifiskā ķīmijterapijas līdzekļa zāļu aprakstu). Filgrastīma monoterapija nenovērš trombocitopēniju un anēmiju, ko izraisa mielosupresīvā ķīmijterapija. Tā kā pacients var saņemt lielākas ķīmijterapijas devas (piem., pilnas devas nozīmētajā shēmā), viņam var pastāvēt lielāks trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicams regulāri kontrolēt trombocītu skaitu un hematokrītu. Īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot ķīmijterapijas līdzekļus vai to kombinācijas, ja ir zināms, ka šie līdzekļi var izraisīt smagu trombocitopēniju. Ir pierādīts, ka trombocitopēnijas smagums un ilgums pēc mielosupresīvas vai mieloablatīvas terapijas samazinās, ja PBPC mobilizācijai izmanto filgrastīmu. Citi īpaši piesardzības pasākumi Filgrastīma iedarbība pacientiem ar būtiski samazinātu mieloīdo cilmes šūnu skaitu nav pētīta. Filgrastīms galvenokārt iedarbojas uz neitrofilo leikocītu priekštečiem, lai palielinātu neitrofilo leikocītu skaitu. Tādēļ pacientiem, kuriem ir samazināts šo šūnu priekšteču skaits, neitrofilo leikocītu atbildes reakcija var būt vājāka (piem., pacientiem, kuri ārstēšanā saņem masīvu staru terapiju vai ķīmijterapiju vai kuriem ir kaulu smadzeņu infiltrācija ar audzēja audiem). Ir saņemti ziņojumi par transplantāta atgrūšanas slimību (Graft vesus Host Disease (GvHD) un nāves gadījumiem pacientiem, kuri pēc alogēno kaulu smadzeņu transplantācijas ir saņēmuši G-CSF (skatīt apakšpunktu 5.1). PBPC mobilizācija Pirms citotoksisko līdzekļu lietošanas Pacientiem, kuri ir saņēmuši ļoti masīvu mielosupresīvu terapiju, kam sekojusi filgrastīma lietošana PBPC mobilizācijai, var nenotikt pietiekama šo asins šūnu mobilizācija, lai tiktu sasniegts ieteicamais minimālais skaits ( 2,0 x 10 6 CD34+ šūnas/kg) vai trombocītu skaita pieaugums tādā paša līmenī. 21

22 Dažiem citotoksiskiem līdzekļiem piemīt īpaša toksicitāte pret cilmes šūnām, un tie var nelabvēlīgi ietekmēt cilmes šūnu metabolismu. Daži līdzekļi, piemēram, melfalāns, karmustīns (BCNU) un karboplatīns, ja tie tiek lietoti ilgstoši pirms cilmes šūnu mobilizācijas mēģinājumiem, var samazināt cilmes šūnu skaita pieaugumu. Tomēr ir novērots, ka melfalāna, karboplatīna vai BCNU nozīmēšana kopā ar filgrastīmu, efektīvi ietekmē cilmes šūnu mobilizēšanu. Ja ir ieplānota PBPC transplantācija, cilmes šūnu mobilizācijas procedūru ieteicams plānot agrīni pacienta ārstēšanas kursa laikā. Šādiem pacientiem īpaša uzmanība pirms lielu devu ķīmijterapijas uzsākšanas jāpievērš mobilizēto cilmes šūnu skaitam. Ja skaita pieaugums nav pietiekams, atbilstoši iepriekš minētajiem kritērijiem, jāapsver alternatīvu ārstēšanas veidu izmantošana, kur nav nepieciešama cilmes šūnu izmantošana. Cilmes šūnu skaita pieauguma novērtējums Novērtējot iegūto cilmes šūnu skaitu ar filgrastīmu ārstētiem pacientiem, īpaša uzmanība jāpievērš kvantitātes noteikšanas metodei. Nosakot CD34 + šūnu skaitu ar plūsmas citometrijas metodi, rezultāti var variēt atkarībā no izmantotās metodoloģijas precizitātes, un tādēļ ieteikumi par šūnu skaitu, kam par pamatu izmantoti citās laboratorijās veikti pētījumi, jāvērtē piesardzīgi. Statistiskā analīze, nosakot savstarpējo sakarību starp atkārtoti ievadīto CD34+ šūnu skaitu un trombocītu atjaunošanās ātrumu pēc lielu devu ķīmijterapijas, liecina par komplicētu, bet stabilu savstarpējo sakarību. Ieteiktajam minimālajam skaitam 2,0 x 10 6 CD34+ šūnas/kg par pamatu ir izmantota publicētā pieredze, kā rezultātā izdevies atbilstoši atjaunot hematoloģiskos rādītājus. Skaits, kas pārsniedz šo minimālo skaitu, korelē ar straujāku atveseļošanos, bet skaits, kas ir zemāks par šo skaitu ar lēnāku atveseļošanos. Veseli donori pirms alogēnu PBPC transplantācijas PBPC mobilizācija veseliem donoriem nerada tiešu klīnisku ieguvumu, un tās lietošana jāapsver tikai alogēnu cilmes šūnu transplantācijas gadījumā. PBPC mobilizācija jāapsver tikai tiem donoriem, kuri atbilst parastajiem cilmes šūnu donoru klīniskajiem un laboratorijas kritērijiem, īpašu uzmanību pievēršot hematoloģiskajiem rādītājiem un infekciju slimībām. Filgrastīma drošība un efektivitāte nav noteikta veseliem donoriem, kuri ir jaunāki par 16 gadiem vai vecāki par 60 gadiem. 35% pētījuma subjektu pēc filgrastīma lietošanas un leikaferēzes tika novērota pārejoša trombocitopēnija (trombocīti < 100 x 10 9 /l). Divos gadījumos šiem subjektiem tika ziņots par trombocītu skaitu < 50 x 10 9 /l, un šīs izmaiņas tika saistītas ar leikaferēzes procedūru. Ja nepieciešama vairāk nekā viena leikaferēze, īpaša uzmanība jāpievērš donoriem, kuriem trombocītu skaits pirms leikaferēzes ir < 100 x 10 9 /l; parasti aferēzi nedrīkst veikt, ja trombocītu skaits ir < 75 x 10 9 /. Leikaferēzi nedrīkst veikt donoriem, kuri ir saņēmuši antikoagulantus vai kuriem ir zināmi hemostāzes traucējumi. Filgrastīma lietošana jāpārtrauc vai deva jāsamazina, ja leikocītu skaits pieaug līdz > 70 x 10 9 /l. Donori, kuri PBPC mobilizācijai saņem G-CSF, jāuzrauga, kamēr hematoloģiskie rādītāji normalizējas. Joprojām tiek veikta ilgstoša donoru drošības novērošana. Laika periodā līdz 4 gadiem nav saņemti ziņojumi par asinsrades traucējumiem veseliem donoriem. Tomēr nevar izslēgt ļaundabīga mieloīda klona izveidošanās risku. Aferēzes centram ir ieteicams veidot sistemātisku cilmes šūnu donoru reģistrāciju un veikt viņu novērošanu, lai nodrošinātu ilgstošu drošības uzraudzību. Veseliem donoriem pēc G-CSF lietošanas ir novērotas pārejošas šūnu modifikācijas. Šo izmaiņu nozīme saistībā ar hematoloģisku ļaundabīgu audzēju attīstību nav zināma. Veseliem donoriem un pacientiem pēc G-CSF lietošanas bieži ziņots par pārsvarā asimptomātiskiem splenomegālijas gadījumiem, un ļoti retos gadījumos par liesas plīsumu. Daži liesas plīsuma gadījumi beidzās letāli. Tādēļ ir rūpīgi jākontrolē liesas izmērs (piem., izmeklējot klīniski, ar ultraskaņu). Liesas plīsuma 22

23 iespēja jāapsver, ja donori un/vai pacienti sūdzas par sāpēm vēdera kreisajā augšējā daļā vai sāpēm pleca galā. Pēcreģistrācijas periodā veseliem donoriem ļoti reti ziņots par pulmonāliem nevēlamiem notikumiem (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, infiltrātiem plaušās, elpas trūkumu un hipoksiju). Ja pastāv aizdomas par pulmonālu nevēlamu notikumu vai tas apstiprinās, jāapsver filgrastīma terapijas pārtraukšana un atbilstošas medicīniskās aprūpes uzsākšana. Recipienti, kuri saņem ar filgrastīmu mobilizētas alogēnas PBPC Šobrīd pieejamie dati liecina, ka imunoloģiskā mijiedarbība starp alogēno PBPC transplantātu un recipientu varētu būt saistīta ar palielinātu akūtas un hroniskas transplantāta atgrūšanas slimības risku, salīdzinājumā ar kaulu smadzeņu transplantāciju. SHN Asins šūnu skaits Rūpīgi jākontrolē trombocītu skaits, īpaši pirmajās filgrastīma terapijas nedēļās. Pacientiem, kuriem attīstās trombocitopēnija, t.i., trombocītu skaits pastāvīgi ir < /mm 3, jāapsver filgrastīma periodiska atcelšana vai devas samazināšana. Rodas arī citas izmaiņas asins šūnu skaitā, tai skaitā anēmija un īslaicīgs mieloīdo cilmes šūnu skaita pieaugums, kam nepieciešama rūpīga asins šūnu skaita kontrole. Transformācija leikozē vai mielodisplastiskā sindromā Diagnosticējot SHN, īpaša uzmanība jāpievērš diferenciāldiagnostikai no citām hematoloģiskām slimībām, piemēram, aplastiskās anēmijas, mielodisplāzijas un mieloleikozes. Pirms ārstēšanas jāveic pilna asins analīze, nosakot šūnu diferenciāciju un trombocītu skaitu, jānovērtē kaulu smadzeņu morfoloģija un kariotips. Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar SHN, kas ārstēšanā saņēma filgrastīmu, samērā reti (aptuveni 3%) novēroja mielodisplastisko sindromu (MDS) un leikozi. To novēroja tikai pacientiem ar iedzimtu neitropēniju. MDS un leikozes ir dabiskas slimības komplikācijas, un to saistība ar filgrastīma terapiju ir neskaidra. Aptuveni 12% pacientu, kuriem sākotnējā citoģenētiskā izmeklēšana bija normas robežās, vēlāk, veicot standarta atkārtotu izmeklēšanu, tika konstatētas patoloģijas, tai skaitā monosomija 7. Ja pacientiem ar SHN rodas patoloģiski citoģenētiskie rādītāji, rūpīgi jāapsver filgrastīma terapijas turpināšanas riski un ieguvumi; filgrastīma lietošana jāpārtrauc, ja attīstās MDS vai leikoze. Šobrīd nav skaidrs, vai ilgstoša SHN pacientu ārstēšana ir predisponējošs faktors citoģenētisku patoloģiju attīstībai, transformācijai MDS vai leikozē. Pacientiem regulāri (aptuveni ik pēc 12 mēnešiem) ieteicams veikt kaulu smadzeņu morfoloģisko un citoģenētisko izmeklēšanu. Citi īpaši piesardzības pasākumi Jāizslēdz īslaicīgas neitropēnijas iemesli, piemēram, vīrusu infekcijas. Liesas palielināšanās ir tieši saistīta ar filgrastīma terapiju. Pētījumos 31% pacientu tika dokumentēta palpējama splenomegālija. Apjoma palielināšanās, kas tika noteikta radiogrāfiski, parādījās filgrastīma terapijas sākumā, un pēc tam sekoja atslābuma periods. Devas samazināšana palēnināja liesas palielināšanos vai apturēja to, bet 3% pacientu bija nepieciešama splenektomija. Liesas izmērs regulāri jākontrolē. Patoloģisku liesas izmēra palielināšanos parasti var noteikt ar vēdera palpāciju. Nelielam skaitam pacientu attīstījās hematūrija/proteīnūrija. Lai kontrolētu šos traucējumus, regulāri jāveic urīna analīze. Drošība un efektivitāte jaundzimušiem un pacientiem ar autoimūnu neitropēniju nav noteikta. HIV infekcija Asins šūnu skaits Rūpīgi jākontrolē ANC skaits, īpaši pirmajās filgrastīma terapijas nedēļās. Daži pacienti var ļoti strauji reaģēt uz pirmo filgrastīma devu un neitrofilo leikocītu skaits var būtiski palielināties. ANC skaitu 23

24 ieteicams noteikt katru dienu pirmajās 2-3 filgrastīma terapijas dienās. Pēc tam ANC ieteicams noteikt vismaz divas reizes nedēļā pirmās 2 nedēļas, un pēc tam balstterapijas laikā vismaz vienu reizi nedēļā vai vienu reizi divās nedēļās. Ja filgrastīms devā 30 MV/dienā (300 μg/dienā) tiek lietots intermitējoši, pacienta ANC laika gaitā var ievērojami svārstīties. Lai noteiktu pacienta zemāko ANC vai ANC ieplaku, asins paraugus ANC noteikšanai ir ieteicams ņemt tieši pirms plānotās filgrastīma devas ievadīšanas. Risks, kas saistīts ar palielinātām mielosupresīvo zāļu devām Filgrastīma monoterapija nenovērš trombocitopēniju un anēmiju, ko izraisa ārstēšana ar mielosupresīviem līdzekļiem. Tā kā lietojot filgrastīma terapiju, pacientam ir lielākas iespējas saņemt lielākas šo zāļu devas vai vairāk šādu zāļu, pacientam var būt augstāks trombocitopēnijas un anēmijas risks. Ieteicams regulāri kontrolēt asins ainu (skatīt iepriekš tekstā). Infekcijas un ļaundabīgie audzēji, kas izraisa mielosupresiju Neitropēnija var veidoties kaulu smadzeņu infiltrācijas dēļ, ko izraisa oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Mycobacterium avium komplekss, vai ļaundabīgi audzēji, piemēram, limfoma. Pacientiem, kuriem ir kaulu smadzeņu infiltrācija, ko izraisījusi infekcija vai ļaundabīgs audzējs, papildus filgrastīma lietošanai neitropēnijas ārstēšanai jāapsver arī infiltrāciju izraisošās slimības ārstēšana. Filgrastīma ietekme uz neitropēniju, ko izraisījusi kaulu smadzeņu infiltrācija ar infekciju vai ļaundabīgu audzēju, nav skaidri noteikta. Citi īpaši piesardzības pasākumi Pēc G-CSF lietošanas ziņots par retām pulmonālām blaknēm, īpaši intersticiālu pneimoniju (skatīt apakšpunktu 4.8). Pacientiem, kuriem anamnēzē nesen bijuši infiltrāti plaušās vai pneimonija, var būt lielāks risks. Plaušu simptomu, piemēram, klepus, paaugstinātas temperatūras un elpas trūkuma, parādīšanās vienlaikus ar plaušu infiltrātu rentgenoloģiskām pazīmēm un plaušu funkcijas pasliktināšanos var būt sākotnējas pieaugušo respiratorā distresa sindroma (ARDS) pazīmes. Šādos gadījumos filgrastīma lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana. Pacientiem, kuriem ir osteoporotiska kaulu pamatslimība un kuri saņem ilgstošu terapiju ar filgrastīmu vairāk nekā 6 mēnešus, var būt indicēta kaulu blīvuma kontrole. Subjektiem, kuri slimo ar sirpjveida šūnu anēmiju un lieto filgrastīmu, ir ziņots par sirpjveida šūnu anēmijas krīzēm, kas reizēm beidzas letāli. Ārstiem jāievēro piesardzība, nozīmējot filgrastīma terapiju pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, un tā jānozīmē tikai pēc rūpīgas iespējamo risku un ieguvumu izvērtēšanas. Augšanas faktora izraisītā kaulu smadzeņu asinsrades funkcijas pastiprināšanās ir saistīta ar pārejošu pozitīvu atradni kaulu rentgenizmeklēšanā. Tas jāņem vērā, analizējot kaulu rentgenizmeklēšanas rezultātus. Palīgvielas Zarzio satur sorbitolu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesamību. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Filgrastīma drošība un efektivitāte, lietojot to vienā dienā ar mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, nav skaidri noteikta. Ņemot vērā ātri dalošos mieloīdo šūnu jutību pret mielosupresīvu citotoksisku ķīmijterapiju, filgrastīma lietošana nav ieteicama 24 stundas pirms ķīmijterapijas un 24 stundas pēc tās. Provizoriskie dati, kas iegūti nelielam skaitam pacientu, kuri vienlaicīgi saņēma filgrastīmu un 5-fluoruracilu, liecina, ka neitropēnijas smagums var pastiprināties. Iespējamā mijiedarbība ar citiem asinsrades augšanas faktoriem un citokīniem klīniskos pētījumos līdz šim nav vērtēta. 24

25 Tā kā litijs veicina neitrofilo leikocītu veidošanos, iespējams, tas var pastiprināt filgrastīma darbību. Lai gan šī mijiedarbība nav oficiāli pētīta, nav datu, kas liecinātu, ka tā ir kaitīga. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Nav pietiekamu datu par filgrastīma lietošanu grūtniecēm. Literatūrā ir atrodami ziņojumi, kuros aprakstīts filgrastīma transplacentārs transports grūtniecēm. Pētījumos žurkām un trušiem nav atklāti pierādījumi par filgrastīma teratogenitāti. Trušiem novērots embriju zaudēšanas gadījumu skaita pieaugums, bet malformācijas nav novērotas. Grūtniecības gadījumā jāizvērtē iespējamais filgrastīma lietošanas risks auglim salīdzinājumā ar plānoto terapeitisko ieguvumu. Nav zināms, vai filgrastīms izdalās ar mātes pienu, tādēļ sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, to lietot nav ieteicams. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Filgrastīms neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Visbiežāk sastopamās blakusparādības, par kurām ziņots pēc filgrastīma lietošanas, ir vieglas vai vidēji stipras kaulu-muskuļu sāpes, ko novēroja vairāk nekā 10% pacientu. Kaulu-muskuļu sāpes parasti samazinājās, izmantojot parastos pretsāpju līdzekļus. Turpmāk uzskaitītās blakusparādības ir klasificētas atbilstoši sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai. Sastopamības biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādiem nosacījumiem: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz < 1/10), retāk ( 1/1 000 līdz < 1/100), reti ( 1/ līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). 1. tabula. Blakusparādības klīniskajos pētījumos vēža pacientiem Imūnās sistēmas traucējumi Ļoti reti: alerģiskas reakcijas*, tai skaitā anafilakse, izsitumi uz ādas, nātrene, angioneirotiskā tūska, elpas trūkums un hipotensija Asinsvadu sistēmas traucējumi Retāk: hipotensija (īslaicīga) Reti: asinsvadu sistēmas traucējumi*, tai skaitā aknu vēnu oklūzija un šķidruma tilpuma traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti: plaušu tūska*, intersticiāla pneimonija*, infiltrāti plaušās* Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: Svīta (Sweet s) sindroms*, ādas asinsvadu vaskulīts Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: kaulu-muskuļu sāpes (vieglas vai vidēji stipras) Bieži: kaulu-muskuļu sāpes (stipras) Ļoti reti: reimatoīdā artrīta paasinājums Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ļoti reti: urinācijas traucējumi (galvenokārt dizūrija) Izmeklējumi Ļoti bieži: sārmainās fosfatāzes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs, laktātdehidrogenāzes (LDH), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un urīnskābes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs (atgriezeniska, atkarīga no devas, viegla vai vidēji izteikta) * skatīt turpmāk tekstā 25

26 2. tabula. Blakusparādības klīniskos pētījumos veseliem donoriem, kuriem tiek veikta PBPC mobilizācija Imūnās sistēmas traucējumi Retāk: smaga alerģiska reakcija: anafilakse, angioneirotiskā tūska, nātrene, izsitumi Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: leikocitoze (leikocīti > 50 x 10 9 /l), trombocitopēnija (trombocīti < 100 x 10 9 /l; pārejoša) Bieži: splenomegālija (pārsvarā asimptomātiska, arī pacientiem) Retāk: liesas funkciju traucējumi Ļoti reti: liesas plīsums (arī pacientiem) Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: galvassāpes Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti: asins spļaušana*, plaušu asiņošana*, infiltrāti plaušās*, elpas trūkums*, hipoksija* Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: kaulu-muskuļu sāpes (vieglas vai vidēji stipras, pārejošas) Retāk: reimatoīdā artrīta un artrīta simptomu saasināšanās Izmeklējumi Bieži: sārmainās fosfatāzes un LDH koncentrācijas paaugstināšanās asinīs (pārejoša, neliela) Retāk: aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un urīnskābes koncentrācijas paaugstināšanās (pārejoša, neliela) * skatīt turpmāk tekstā 3. tabula. Blakusparādības klīniskajos pētījumos SHN pacientiem Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: anēmija, splenomegālija (atsevišķos gadījumos var būt progresējoša) Bieži: trombocitopēnija Retāk: liesas funkciju traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Bieži: galvassāpes Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti bieži: deguna asiņošana Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: caureja Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži: hepatomegālija Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži: ādas asinsvadu vaskulīts (lietojot ilgstoši), alopēcija, izsitumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: vispārīgas kaulu-muskuļu sāpes, kaulu sāpes Bieži: osteoporoze, artralģija Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Retāk: hematūrija, proteīnūrija Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži: sāpes injekcijas vietā Izmeklējumi Ļoti bieži: sārmainās fosfatāzes, LDH un urīnskābes koncentrācijas paaugstināšanās asinīs (pārejoša), glikozes koncentrācijas samazināšanās asinīs (pārejoša, vidēji izteikta) 26

27 4. tabula. Blakusparādības klīniskajos pētījumos HIV pacientiem Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Bieži: liesas funkciju traucējumi, splenomegālija* Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Ļoti bieži: kaulu-muskuļu sāpes (vieglas vai vidēji stipras) * skatīt turpmāk tekstā Nejaušinātos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos filgrastīms nepalielināja citotoksiskas ķīmijterapijas izraisīto blakusparādību biežumu. Blakusparādības, par kurām vienlīdz bieži ziņots ar filgrastīmu/ķīmijterapiju un placebo/ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem, bija šādas: slikta dūša un vemšana, alopēcija, caureja, nogurums, anoreksija, mukozīts, galvassāpes, klepus, izsitumi uz ādas, sāpes krūtīs, vispārējs vājums, kakla iekaisums, aizcietējumi un nespecifiskas sāpes. Pacientiem, kuri sākotnējā vai atkārtotā ārstēšanā saņēma filgrastīmu, novēroja alerģiskas reakcijas. Kopumā vairāk ziņojumu tika saņemts pēc intravenozas lietošanas. Dažos gadījumos, lietojot zāles atkārtoti, simptomi atkārtojās, kas norāda uz cēlonisku sakarību. Filgrastīma lietošana priekšlaicīgi jāpārtrauc pacientiem, kuriem attīstās nopietna alerģiska reakcija. Pacientiem, kuri saņem lielu devu ķīmijterapiju, kam seko autologo kaulu smadzeņu transplantācija, ziņots par asinsvadu sistēmas traucējumiem. Cēloniskā sakarība ar filgrastīma lietošanu nav noteikta. Dažos gadījumos ziņots par pulmonālām blaknēm, kas progresējušas līdz elpošanas mazspējai vai pieaugušo respiratorā distresa sindromam (ARDS), kam var būt letāls iznākums. Pēcreģistrācijas periodā veseliem donoriem ļoti reti ziņots par pulmonāliem nevēlamiem notikumiem (asins spļaušanu, plaušu asiņošanu, infiltrātiem plaušās, elpas trūkumu un hipoksiju) (skatīt apakšpunktu 4.4). Dažiem vēža pacientiem ziņots par Svīta (Sweet s) sindroma (akūtas febrilas neitrofilās dermatozes) attīstību. Tomēr, tā kā ievērojams daudzums šo pacientu slimoja ar leikozi slimību, kam ir zināma saistība ar Svīta (Sweet s) sindromu, cēloniskā sakarība ar filgrastīma terapiju netika noteikta. Pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju ir ziņots par atsevišķiem sirpjveida šūnu krīžu gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.4). Sastopamības biežums nav zināms. Visi liesas palielināšanās gadījumi HIV pacientiem, kas tika konstatēti fizikālajā izmeklēšanā, bija viegli vai vidēji izteikti, un to klīniskā gaita bija labdabīga; nevienam pacientam netika uzstādīta hipersplēnisma diagnoze un nevienam pacientam netika veikta splenektomija. Pacientiem ar HIV infekciju bieži tiek atklāta liesas palielināšanās, un vairumam pacientu ar AIDS ir dažādas pakāpes splenomegālija, tās saistība ar filgrastīma terapiju nav skaidra. Imunoģenitāte Četros klīniskajos pētījumos Zarzio terapijas laikā nevienam no veseliem brīvprātīgajiem vai vēža pacientiem neizveidojās anti-rhg-csf antivielas (ne saistošās, ne neitralizējošās). 4.9 Pārdozēšana Nav noteikta filgrastīma iedarbība pārdozēšanas gadījumā. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: koloniju stimulētājfaktori, ATĶ kods: L03AA02 Cilvēka G-CSF ir glikoproteīns, kas regulē funkcionējošu neitrofilo leikocītu veidošanos un izdalīšanos no kaulu smadzenēm. Zarzio, kas satur r-methug-csf (filgrastīmu), izraisa ievērojamu neitrofilo leikocītu skaita un nelielu monocītu skaita pieaugumu perifērajās asinīs 24 stundu laikā. Dažiem SHN pacientiem filgrastīms var ierosināt arī nelielu cirkulējošo eozinofilo un bazofilo 27

28 leikocītu skaita pieaugumu salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli; dažiem no šiem pacientiem jau pirms ārstēšanas novēro eozinofīliju vai bazofīliju. Neitrofilo leikocītu skaita pieaugums, lietojot ieteicamās devas, ir atkarīgs no devas lieluma. Veicot hemotakses un fagocitozes funkciju pārbaudes, konstatēts, ka neitrofilo leikocītu, kas veidojas pēc filgrastīma lietošanas, funkcijas atbilst normai vai pat pārsniedz tās. Pēc filgrastīma terapijas pārtraukšanas cirkulējošo neitrofilo leikocītu skaits 1-2 dienu laikā samazinās par 50% un normas līmeni sasniedz 1-7 dienu laikā. Tāpat kā citiem asinsrades augšanas faktoriem, arī G-CSF in vitro konstatēta stimulējoša ietekme uz cilvēka endotēlija šūnām, kam ir specifiski G-CSF receptori. Attiecīgi, ir pierādīts, ka G-CSF inducē ar angioģenēzi saistītas endotēlija šūnu funkcijas. Turklāt, ir pierādīts, ka G-CSF pastiprina neitrofilo leikocītu migrāciju caur asinsvadu endotēliju. Filgrastīma lietošana pacientiem, kuri saņem citotoksisku ķīmijterapiju, būtiski samazina neitropēnijas un febrilas neitropēnijas sastopamības biežumu, smagumu un ilgumu. Filgrastīma terapija būtiski samazina febrilas neitropēnijas, antibiotiku lietošanas un hospitalizācijas ilgumu pēc indukcijas ķīmijterapijas akūtas mieloleikozes gadījumā vai pēc mieloablatīvas terapijas, kam seko kaulu smadzeņu transplantācija. Nevienā no gadījumiem nesamazinājās paaugstinātas temperatūras sastopamības biežums un dokumentēto infekciju sastopamības biežums. Pacientiem, kuriem veica mieloablatīvu terapiju un pēc tam kaulu smadzeņu transplantāciju, laika periods, kurā novēroja paaugstinātu temperatūru, nesamazinājās. Filgrastīma lietošana monoterapijas veidā vai pēc ķīmijterapijas mobilizē asinsrades cilmes šūnas perifērajās asinīs. Šīs autologās PBPC var savākt un pēc lielu devu citotoksiskās terapijas ievadīt, vai nu aizstājot kaulu smadzeņu transplantāciju, vai papildus kaulu smadzeņu transplantācijai. PBPC infūzija paātrina asinsrades atjaunošanos, samazinot hemorāģisko komplikāciju ilgumu un trombocītu transfūziju nepieciešamību. Vienā retrospektīvā Eiropas pētījumā, kurā tika vērtēta G-CSF lietošana pēc alogēnu kaulu smadzeņu transplantācijas pacientiem ar akūtām leikozēm, tika iegūti dati, kas liecināja par paaugstinātu transplantāta atgrūšanas slimības risku, paaugstinātu ar ārstēšanu saistīto mirstību un paaugstinātu mirstību G-CSF lietošanas gadījumā. Citā retrospektīvā starptautiskā pētījumā pacientiem ar akūtām un hroniskām mieloleikozēm netika konstatēta ietekme uz transplantāta atgrūšanas slimības risku, ar ārstēšanu saistīto risku un mirstību. Alogēno transplantāciju pētījumu metaanalīzē, kas ietvēra deviņu prospektīvu randomizētu pētījumu, 8 retrospektīvu pētījumu un 1 gadījuma-kontroles pētījuma rezultātu analīzi, netika konstatēta ietekme uz akūtas vai hroniskas transplantāta atgrūšanas slimības risku vai agrīnas ar ārstēšanu saistītas mirstības risku. Transplantāta atgrūšanas slimības un ar ārstēšanu saistītas mirstības relatīvais risks (95% TI) pēc ārstēšanas ar G-CSF, kas tika veikta pēc kaulu smadzeņu transplantācijas Akūta II - IV Hroniska pakāpes Ar ārstēšanu Pētījuma transplantāta Publikācija N transplantāta saistīta periods atgrūšanas atgrūšanas mirstība slimība slimība Metaanalīze (2003) a Eiropas retrospektīvs pētījums (2004) b Starptautisks retrospektīvs pētījums (2006) b ,08 (0,87, 1,33) 1,33 (1,08, 1,64) 1,02 (0,82, 1,26) 1,29 (1,02, 1,61) 0,70 (0,38, 1,31) 1,73 (1,30, 2,32) 1,11 (0,86, 1,42) 1,10 (0,86, 1,39) 1,26 (0,95, 1,67) a Analīzē tika iekļauti pētījumi, kuros šā perioda laikā tika veikta kaulu smadzeņu transplantācija; dažos pētījumos tika lietots GM-CSF b Analīzē tika iekļauti pacienti, kuri šā perioda laikā saņēma kaulu smadzeņu transplantātu 28

29 Filgrastīma lietošana PBPC mobilizācijai veseliem donoriem pirms alogēnu PBPC transplantācijas Veseliem donoriem 4-5 dienas pēc kārtas subkutāni ievadot devu 1 MV/kg/dienā (10 μg/kg/dienā), vairumā gadījumu pēc divām leikaferēzēm iespējams savākt 4 x 10 6 CD34 + šūnu/recipienta ķermeņa svara kg. Recipientiem, kuri saņēma ar filgrastīmu mobilizētās alogēnās PBPC, novēroja daudz straujāku hematoloģisko atveseļošanos, kas būtiski samazināja trombocītu skaita atjaunošanos bez transfūzijām salīdzinājumā ar alogēno kaulu smadzeņu transplantāciju. Filgrastīma lietošana bērniem vai pieaugušiem ar SHN (smagu iedzimtu, ciklisku vai idiopātisku neitropēniju) ilgstoši paaugstina ANC perifērās asinīs un samazina infekciju un ar tām saistītu notikumu sastopamības biežumu. Filgrastīma lietošana pacientiem ar HIV infekciju uztur normālu neitrofilo leikocītu skaitu, kas ļauj lietot plānotās pretvīrusu un/vai citu mielosupresīvo līdzekļu devas. Nav iegūti pierādījumi, ka pacientiem ar HIV infekciju, kas ārstēšanā saņem filgrastīmu, pastiprinātos HIV replikācija. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Randomizētos, dubultaklos, vienreizējas devas un vairāku devu šķērsgriezuma pētījumos 146 veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka Zarzio farmakokinētikas profils ir salīdzināms ar atsauces zāļu profilu pēc subkutānas un intravenozas ievadīšanas. Absorbcija Subkutāni ievadot vienreizēju 0,5 MV/kg (5 µg/kg) devu, maksimālā seruma koncentrācija (C max ) tika sasniegta pēc t max 4,5 ± 0,9 stundām (vidējais ± SD). Izkliede Izkliedes tilpums asinīs ir aptuveni 150 ml/kg. Pēc ieteicamo devu subkutānas ievadīšanas seruma koncentrācijas 8-16 stundas saglabājās lielākas nekā 10 ng/ml. Gan pēc intravenozas, gan subkutānas ievadīšanas pastāvēja pozitīva lineāra sakarība starp filgrastīma devu un seruma koncentrāciju. Eliminācija Filgrastīma eliminācija attiecībā pret devu nav lineāra palielinoties devai, seruma klīrenss samazinās. Filgrastīma elimināciju galvenokārt nodrošina neitrofilie leikocīti, kas pie lielām devām piesātinās. Tomēr, ievadot atkārtotas devas, seruma klīrenss pagarinās, kaut arī pieaug neitrofilo leikocītu skaits. Pēc vienreizēju subkutānu devu ievadīšanas filgrastīma vidējais seruma eliminācijas pusperiods (t 1/2 ) bija diapazonā no 2,7 stundām (1,0 MV/kg, 10 µg/kg) līdz 5,7 stundām (0,25 MV/kg, 2,5 µg/kg) un pēc 7 dienu lietošanas tas pagarinājās attiecīgi līdz 8,5-14 stundām. Veicot ilgstošu filgrastīma infūziju laika periodā līdz 28 dienām pacientiem pēc autologo kaulu smadzeņu transplantācijas, netika konstatēti pierādījumi par zāļu uzkrāšanos un eliminācijas pusperiodi bija salīdzināmi. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Nav nozīmīgi preklīnisko datu papildus jau sniegtajiem citos zāļu apraksta apakšpunktos. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Glutamīnskābe Sorbitols (E420) Polisorbāts 80 29

30 Ūdens injekcijām 6.2 Nesaderība Zarzio nedrīkst atšķaidīt ar nātrija hlorīda šķīdumiem. Zāles ar citiem preparātiem (Izņemot apakšpunktā 6.6 minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst. Atšķaidīts filgrastīms var adsorbēties uz stikla un plastmasas materiāliem, ja vien tas nav atšķaidīts ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu (skatīt apakšpunktu 6.6). 6.3 Uzglabāšanas laiks 30 mēneši. Pēc atšķaidīšanas: atšķaidīta infūziju šķīduma ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte saglabājas 24 stundas 2 C līdz 8 C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek izmantotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un tas parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 C līdz 8 C temperatūrā, izņemot, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2 C - 8 C). Pilnšļirci uzglabāt ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas. Atšķaidīta medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt apakšpunktā Iepakojuma veids un saturs Pilnšļirce (I tipa stikls) ar injekcijas adatu (nerūsējošais tērauds) un adatas aizsargu vai bez tā, kas satur 0,5 ml šķīduma. Iepakojuma lielumi: 1, 3, 5 vai 10 pilnšļirces. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Pirms lietošanas šķīdums vizuāli jāpārbauda. Drīkst izmantot tikai dzidrus šķīdumus, kas nesatur daļiņas. Nejauša pakļaušana sasalšanas temperatūrām nelabvēlīgi neietekmē Zarzio stabilitāti. Zarzio nesatur konservantus. Ņemot vērā varbūtējā mikrobioloģiskā piesārņojuma risku, Zarzio šļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Atšķaidīšana pirms ievadīšanas (izvēles) Ja nepieciešams, Zarzio var atšķaidīt ar 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu. Nekādā gadījumā zāles nav ieteicams atšķaidīt līdz koncentrācijai < 0,2 MV/ml (2 μg/ml). Ja pacientu ārstēšanai tiek izmantots filgrastīms, kas ir atšķaidīts līdz koncentrācijai < 1,5 MV/ml (15 μg/ml), šķīdumam jāpievieno cilvēka seruma albumīns (CSA) līdz galīgai koncentrācijai 2 mg/ml. Piemērs: ja galīgais tilpums ir 20 ml un kopējā filgrastīma deva tajā ir mazāka nekā 30 MV (300 μg), šķīdumam jāpievieno 0,2 ml 200 mg/ml (20%) cilvēka seruma albumīna šķīdums (atbilstoši Ph. Eur.). 30

31 Ja atšķaidīšanai tiek izmantots 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdums, filgrastīms ir saderīgs ar stiklu un dažādām plastmasām, ieskaitot polivinilhlorīdu, poliolefīnu (polipropilēna un polietilēna kopolimēru), kā arī polipropilēnu. Pilnšļirces ar adatas aizsargu izmantošana Adatas aizsargs pārklāj adatu pēc injekcijas, lai nepieļautu saduršanos ar adatu. Tas neietekmē šļirces darbību. Lēnām un vienmērīgi nospiediet virzuli, kamēr ir ievadīta visa deva, un virzuli vairs nav iespējams nospiest. Turot virzuli nospiestu, izvelciet šļirci no pacienta injekcijas vietas. Adatas aizsargs pārklās adatu, kad tiks atlaists virzulis. Pilnšļirces bez adatas aizsarga izmantošana Ievadiet devu, atbilstoši standarta protokolam. Likvidēšana Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austrija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURI 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā 31

32 PIELIKUMS II A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI 32

33 A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) RAŽOTĀJS UN RAŽOŠANAS LICENCES ĪPAŠNIEKS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja(-u) nosaukums un adrese Sandoz GmbH Biochemiestrasse Kundl Austrija Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl Austrija B. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NOSACĪJUMI NOSACĪJUMI UN IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ PIEGĀDI UN LIETOŠANU, KAS UZLIKTI REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKAM Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, apakšpunkts 4.2). NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU Nav piemērojama. CITI NOSACĪJUMI Farmakovigilances sistēma Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, ka pirms zāļu tirdzniecības uzsākšanas un tās laikā ir ieviesta un darbojas farmakovigilances sistēma, kas aprakstīta 7.0 versijā, datēta ar gada 1. jūliju, un izklāstīta Reģistrācijas apliecības pieteikuma modulī. Riska uzraudzības plāns Reģistrācijas apliecības īpašnieks apņemas veikt Farmakovigilances plānā minētos pētījumus un papildu farmakovigilances pasākumus, kā noteikts Riska uzraudzības plāna (RMP) 4.0 versijā, datēta ar gada 20. oktobri, un izklāstīts Reģistrācijas apliecības pieteikuma modulī un jebkādos turpmākos RMP papildinājumos, par ko panākta vienošanās ar Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteju (CHMP). Atbilstoši CHMP Vadlīnijām par cilvēkiem paredzēto zāļu riska uzraudzības sistēmām, papildināto RMP jāiesniedz vienlaicīgi ar nākamo Periodiski atjaunojamo drošības ziņojumu (PSUR). Turklāt, papildinātais RMP jāiesniedz: ja tiek saņemta jauna informācija, kas var ietekmēt pašreizējo drošības aprakstu, Farmakovigilances plānu vai riska mazināšanas pasākumus; 60 dienu laikā pēc svarīgas (farmakovigilances vai riska mazināšanas) informācijas noskaidrošanas; pēc EMEA pieprasījuma. 33

34 PIELIKUMS III MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 34

35 A. MARĶĒJUMA TEKSTS 35

36 INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS PILNŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zarzio 30 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē Filgrastīms (Filgrastim) 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra pilnšļirce (0,5 ml) (60 MV/ml) satur 30 miljonus vienību (atbilst 300 mikrogramiem) filgrastīma. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: glutamīnskābe, polisorbāts 80, ūdens injekcijām un sorbitols (E420) sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē 1 pilnšļirce 3 pilnšļirces 5 pilnšļirces 10 pilnšļirces 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai vai intravenozai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz Pēc atšķaidīšanas izmantot 24 stundu laikā. 36

37 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Pilnšļirci uzglabāt ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS) 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austrija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/001 iepakojumā 1 gb. EU/0/00/000/002 iepakojumā 3 gb. EU/0/00/000/003 iepakojumā 5 gb. EU/0/00/000/004 iepakojumā 10 gb. 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zarzio 30 MV/0,5 ml 37

38 INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS PILNŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zarzio 48 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē Filgrastīms (Filgrastim) 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra pilnšļirce (0,5 ml) (96 MV/ml) satur 48 miljonus vienību (atbilst 480 mikrogramiem) filgrastīma. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: glutamīnskābe, polisorbāts 80, ūdens injekcijām un sorbitols (E420) sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē 1 pilnšļirce 3 pilnšļirces 5 pilnšļirces 10 pilnšļirces 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai vai intravenozai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz Pēc atšķaidīšanas izmantot 24 stundu laikā. 38

39 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Pilnšļirci uzglabāt ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS) 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austrija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/001 iepakojumā 1 gb. EU/0/00/000/002 iepakojumā 3 gb. EU/0/00/000/003 iepakojumā 5 gb. EU/0/00/000/004 iepakojumā 10 gb. 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zarzio 48 MV/0,5 ml 39

40 INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS PILNŠĻIRCE AR ADATAS AIZSARGU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zarzio 30 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē Filgrastīms (Filgrastim) 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra pilnšļirce (0,5 ml) (60 MV/ml) satur 30 miljonus vienību (atbilst 300 mikrogramiem) filgrastīma. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: glutamīnskābe, polisorbāts 80, ūdens injekcijām un sorbitols (E420) sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē 1 pilnšļirce ar adatas aizsargu 3 pilnšļirces ar adatas aizsargu 5 pilnšļirces ar adatas aizsargu 10 pilnšļirces ar adatas aizsargu 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai vai intravenozai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz Pēc atšķaidīšanas izmantot 24 stundu laikā. 40

41 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Pilnšļirci uzglabāt ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS) 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austrija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/001 iepakojumā 1 gb. EU/0/00/000/002 iepakojumā 3 gb. EU/0/00/000/003 iepakojumā 5 gb. EU/0/00/000/004 iepakojumā 10 gb. 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zarzio 30 MV/0,5 ml 41

42 INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS PILNŠĻIRCE AR ADATAS AIZSARGU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zarzio 48 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē Filgrastīms (Filgrastim) 2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra pilnšļirce (0,5 ml) (96 MV/ml) satur 48 miljonus vienību (atbilst 480 mikrogramiem) filgrastīma. 3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: glutamīnskābe, polisorbāts 80, ūdens injekcijām un sorbitols (E420) sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā. 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē 1 pilnšļirce ar adatas aizsargu 3 pilnšļirces ar adatas aizsargu 5 pilnšļirces ar adatas aizsargu 10 pilnšļirces ar adatas aizsargu 5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS Tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Subkutānai vai intravenozai lietošanai. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEPIEEJAMĀ UN NEREDZAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der.līdz Pēc atšķaidīšanas izmantot 24 stundu laikā. 42

43 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Pilnšļirci uzglabāt ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTO PREPARĀTU VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠO PREPARĀTU (JA PIEMĒROJAMS) 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austrija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/0/00/000/001 iepakojumā 1 gb. EU/0/00/000/002 iepakojumā 3 gb. EU/0/00/000/003 iepakojumā 5 gb. EU/0/00/000/004 iepakojumā 10 gb. 13. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Zarzio 48 MV/0,5 ml 43

44 MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA IEPAKOJUMS AR PILNŠĻIRCI / PILNŠĻIRCI AR ADATAS AIZSARGU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zarzio 30 MV/0,5 ml injekcija vai infūzija Filgrastīms (Filgrastim) 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sandoz GmbH 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 44

45 MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERA IEPAKOJUMS AR PILNŠĻIRCI / PILNŠĻIRCI AR ADATAS AIZSARGU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Zarzio 48 MV/0,5 ml injekcija vai infūzija Filgrastīms (Filgrastim) 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Sandoz GmbH 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA 45

46 MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCE / PILNŠĻIRCE AR ADATAS AIZSARGU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Zarzio 30 MV/0,5 ml injekcija vai infūzija Filgrastīms (Filgrastim) s.c./i.v. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,5 ml 6. CITA 46

47 MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCE / PILNŠĻIRCE AR ADATAS AIZSARGU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Zarzio 48 MV/0,5 ml injekcija vai infūzija Filgrastīms (Filgrastim) s.c./i.v. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 0,5 ml 6. CITA 47

48 B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 48

49 LIETOŠANAS INSTRUKCIJA INFORMĀCIJA ZĀĻU LIETOTĀJAM Zarzio 30 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē Zarzio 48 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē Filgrastīms (Filgrastim) Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. - Ja Jūs novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzu izstāstiet to savam ārstam vai farmaceitam. Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Zarzio un kādam nolūkam to lieto 2. Pirms Zarzio lietošanas 3. Kā lietot Zarzio 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Zarzio 6. Sīkāka informācija 1. KAS IR ZARZIO UN KĀDAM NOLŪKAM TO LIETO Zarzio satur aktīvo vielu filgrastīmu. Tā pieder proteīnu grupai, ko sauc par citokīniem, un tā ir ļoti līdzīga granulocītu koloniju stimulējošam faktoram G-CSF, kas veidojas cilvēka organismā. Filgrastīms stimulē kaulu smadzenes, lai tās veidotu vairāk leikocītu, kas palīdz organismam cīnīties ar infekcijām. Ja leikocītu skaits ir pārāk zems (neitropēnija), pieaug infekciju attīstības risks. Pretvēža ķīmijterapija Zarzio lieto bērniem un pieaugušiem, lai samazinātu neitropēnijas ilgumu un febrilas neitropēnijas (ar paaugstinātu temperatūru) attīstību, ko var izraisīt citotoksiskas pretvēža ķīmijterapijas lietošana. To nelieto pacientiem ar hronisku mieloleikozi (HML) un mielodisplastisko sindromu (MDS). Kaulu smadzeņu transplantācija Zarzio lieto bērniem un pieaugušiem, kuriem ir paaugstināts smagas ilgstošas neitropēnijas risks, pēc lielu devu ķīmijterapijas un visa ķermeņa apstarošanas (staru terapijas), kam seko kaulu smadzeņu transplantācija, lai samazinātu neitropēnijas ilgumu. Perifēro asins cilmes šūnu mobilizācija Zarzio lieto, lai stimulētu kaulu smadzenes un tās asinīs izdalītu (mobilizētu) perifēro asiņu cilmes šūnas (PBPC; cilmes šūnu veids), un lai tās pakāpeniski augtu un attīstītos par visa veida asins šūnām: leikocītiem, eritrocītiem un trombocītiem. Ja Jūs slimojat ar vēzi, šīs PBPC tiks izdalītas no Jūsu asinīm un pēc ķīmijterapijas un/vai staru terapijas vēlreiz Jums ievadītas. Tā kā ķīmijterapija un/vai staru terapija var nomākt kaulu smadzeņu aktivitāti, šī procedūra palīdzēs tām atveseļoties. Ja Jūs nododat cilmes šūnas citam cilvēkam, PBPC tiks izdalītas no Jūsu asinīm un pārlietas recipientam pēc tam, kad viņš/viņa būs saņēmis ķīmijterapiju un/vai staru terapiju. 49

50 Smaga hroniska neitropēnija Zarzio lieto bērniem un pieaugušajiem, lai palielinātu leikocītu skaitu un samazinātu infekciju attīstību un ilgumu, ko izraisa specifiskas smagas hroniskas neitropēnijas formas: iedzimtā, cikliskā (tā, kas atkārtojās) vai idiopātiskā (tā, kurai nav zināms iemesls) neitropēnija. Neitropēnija HIV infekcijas gadījumā Zarzio izmanto pastāvīgas neitropēnijas ārstēšanai pacientiem ar progresējošu HIV infekciju, lai samazinātu bakteriālu infekciju risku, kad citi ārstēšanas veidi nav piemēroti. 2. PIRMS ZARZIO LIETOŠANAS Nelietojiet Zarzio šādos gadījumos - ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret filgrastīmu vai kādu citu Zarzio sastāvdaļu (skatīt apakšpunktu 6 Ko Zarzio satur ). Īpaša piesardzība, lietojot Zarzio, nepieciešama šādos gadījumos Lūdzu, izstāstiet savam ārstam: - ja Jums ir osteoporoze, - ja Jums ir sirpjveida šūnu anēmija (eritrocītu traucējumi, kuru gadījumā eritrocītiem ir sirpja forma), - ja Jums ir specifiskas izmaiņas asinīs, piemēram, mielodisplastiskais sindroms (MDS) vai hroniska mieloleikoze (HML), - ja Jūs esat donors un ārstēšanā saņemat antikoagulantus (asinis šķidrinošas zāles) vai Jums ir asinsreces traucējumi. Citu zāļu lietošana Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Grūtniecība un zīdīšanas periods Ja Jūs esat stāvoklī, Jums šķiet, ka Jūs varētu būt stāvoklī vai Jūs plānojat grūtniecību, svarīgi ir to pateikt savam ārstam, jo ārsts var izlemt, ka Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles. Filgrastīms var ietekmēt spēju palikt stāvoklī vai spēju saglabāt grūtniecību. Ja Jūs barojat bērnu ar krūti, ārsts var izlemt, ka Jūs nedrīkstat lietot filgrastīmu, jo nav zināms, vai tas nokļūst mātes pienā. Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Zarzio neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Svarīga informācija par kādu no Zarzio sastāvdaļām Šīs zāles satur sorbitolu (cukura veidu). Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jūs nepanesat dažus cukurus, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu. 3. KĀ LIETOT ZARZIO Jums nepieciešamā Zarzio deva ir atkarīga no Jūsu ķermeņa svara un slimības, kas tiek ārstēta. Pretvēža ķīmijterapija Ieteicamā deva ir 0,5 miljoni vienību (MV) uz kg ķermeņa svara katru dienu. Piemēram, ja Jūsu svars ir 60 kg, Jūsu dienas deva būs 30 MV. Pirmo devu nedrīkst ievadīt ātrāk par 24 stundām pēc 50

51 citotoksiskas ķīmijterapijas. Ārstēšana var ilgt līdz 14 dienām. Tomēr dažu slimību gadījumā var būt nepieciešama ilgāka ārstēšana līdz aptuveni 1 mēnesim. Kaulu smadzeņu transplantācija Parastā sākuma deva ir 1 MV uz kg ķermeņa svara katru dienu. Piemēram, ja Jūsu svars ir 60 kg, Jūsu dienas deva būs 60 MV. Parasti pirmā deva tiek ievadīta vismaz 24 stundas pēc ķīmijterapijas, bet 24 stundu laikā pēc kaulu smadzeņu transfūzijas. Pēc tam Jūsu ārsts veiks asins analīzi, lai noteiktu, cik labi darbojas ārstēšana un cik ilgi tā jāturpina. Perifēro asins cilmes šūnu mobilizācija - Ja cilmes šūnas vēlāk tiks pārlietas Jums pašam, ieteicamā deva ir 1 MV uz kg ķermeņa svara katru dienu. Zarzio tiks lietots 5-7 dienas pēc kārtas. Ārstēšana ar Zarzio jāturpina, kamēr tiek veikta pēdējā cilmes šūnu savākšana; - ja cilmes šūnas vēlāk tiks pārlietas Jums pašam pēc ķīmijterapijas, ieteicamā deva ir 0,5 MV uz kg ķermeņa svara katru dienu. Zarzio tiks lietots, kamēr sāks palielināties zemākais prognozētais leikocītu skaits, un tas atgriezīsies normas diapazonā; - ja Jūs nodosiet savas cilmes šūnas citam cilvēkam, ieteicamā deva ir 1 MV uz kg ķermeņa svara katru dienu. Zarzio tiks lietots 4-5 dienas pēc kārtas. Ārsts regulāri veiks asins analīzes, lai noteiktu vislabāko laiku cilmes šūnu savākšanai. Smaga hroniska neitropēnija Parastā sākuma deva ir diapazonā no 0,5 līdz 1,2 MV uz kg ķermeņa svara katru dienu, ko lieto kā vienreizēju devu vai dalītās devās. Pēc tam ārsts veiks asins analīzi, lai noteiktu, kā darbojas ārstēšana un atrastu piemērotāko devu. Neitropēnijas ārstēšanai Zarzio jālieto ilgstoši. Neitropēnija HIV infekcijas gadījumā Ieteicamā sākuma deva ir diapazonā no 0,1 līdz 0,4 MV uz kg ķermeņa svara katru dienu. Ārsts regulāri pārbaudīs asins analīzes, lai noteiktu, cik labi darbojas ārstēšana. Tiklīdz leikocītu skaits asinīs atgriezīsies normas robežās, iespējams, zāles varēs lietot retāk nekā vienu reizi dienā. Ārsts turpinās regulāri pārbaudīt asins analīzes un ieteiks Jums vislabāko devu. Lai asinīs uzturētu normālu leikocītu skaitu, var būt nepieciešama ilgstoša ārstēšana ar Zarzio. Bērni un pusaudži Ieteicamās devas ir tādas pašas kā pieaugušiem, kas saņem ķīmijterapiju. Kā lieto Zarzio Vienmēr lietojiet Zarzio tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam, medmāsai vai farmaceitam. Šīs zāles ievada, injicējot zemādas audos (subkutāna injekcija), vai intravenozas infūzijas veidā ( sistēma ). Ārsts var izlemt, ka Jums ērtāk ir ievadīt Zarzio pašam. Ārsts vai medmāsai parādīs Jums, kā pašam veikt injekcijas. Nemēģiniet pats sev veikt injekcijas, ja neesat apmācīts to darīt. Norādījumi par to, kā pašam injicēt Zarzio, ir dotas šīs lietošanas instrukcijas beigās. Ja esat lietojis Zarzio vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Zarzio vairāk nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar savu medmāsu, ārstu vai farmaceitu. 51

52 Ja esat aizmirsis lietot Zarzio Ja esat aizmirsis ievadīt Zarzio devu, Jums jāsazinās ar savu ārstu, lai noskaidrotu, kad Jums jāinjicē nākamā deva. Ja Jūs pārtraucat lietot Zarzio Ārsts pateiks, kad Jūs varat pārtraukt Zarzio lietošanu. Parasti ir nepieciešami vairāki ārstēšanas kursi ar Zarzio. 4. IESPĒJAMĀS BLAKUSPARĀDĪBAS Tāpat kā citas zāles, Zarzio var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Nekavējoties izstāstiet ārstam ja Jums ir klepus, paaugstināta temperatūra un apgrūtināta elpošana, jo Jums var attīstīties smaga plaušu blakusparādība, piemēram, pneimonija vai elpošanas distress; ja Jums ir sāpes kreisajā paribē vai pleca galā, jo tas var būt saistīts ar izmaiņām liesā; ja Jums pēkšņi parādās apgrūtināta elpošana vai reibonis, sejas vai rīkles pietūkums, nātrene vai izsitumi uz ādas. Tā var būt nopietna alerģiska reakcija, pārtrauciet injekciju un nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību. Blakusparādībām ir noteikts sastopamības biežums, kas tiek klasificēts šādi: ļoti bieži: skar vairāk nekā 1 lietotāju no 10; bieži: skar 1 līdz 10 lietotājus no 100; retāk: skar 1 līdz 10 lietotājus no 1 000; reti: skar 1 līdz 10 lietotājus no ; ļoti reti: skar mazāk nekā 1 lietotāju no10 000; nav zināms: biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem. Ļoti biežas blakusparādības kaulu, locītavu un muskuļu sāpes; urīnskābes un atsevišķu enzīmu koncentrācijas pieaugums asinīs; glikozes koncentrācijas samazināšanās asinīs; leikocitoze (patoloģiski augsts balto asins šūnu skaits asinīs); zems trombocītu skaits (kas palielina asiņošanas un zilumu veidošanās risku); mazs eritrocītu skaits (kas var radīt ādas bālumu,vājumu un elpas trūkumu); galvassāpes; deguna asiņošana; liesas palielināšanās. Biežas blakusparādības caureja; sāpes injekcijas vietā; matu izkrišana; izsitumi; aknu palielināšanās; ādas asinsvadu iekaisums; kalcija līmeņa samazināšanās kaulos (osteoporoze); liesas funkciju traucējumi. Retākas blakusparādības asinsspiediena pazemināšanās; alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse (reibonis, izteikta asinsspiediena pazemināšanās, apgrūtināta elpošana), angioneirotiskā tūska (sāpīgs sejas vai rīkles pietūkums), apgrūtināta elpošana, zems asinsspiediens, izsitumi uz ādas, nātrene; šīs reakcijas var parādīties, uzsākot ārstēšanu vai ārstēšanas gaitā; reimatoīdā artrīta vai artrīta simptomu pastiprināšanās; 52

53 asinis vai olbaltumvielas urīnā. Retas blakusparādības asinsvadu sistēmas traucējumi, tai skaitā aknu vēnu oklūzija (slimība, kas skar aknas) un šķidruma aizture, kas var radīt ekstremitāšu pietūkumu. Ļoti retas blakusparādības urinācijas traucējumi; Svīta (Sweet s) sindroms (tumši sarkani, pacelti, sāpīgi bojājumi uz ekstremitātēm, reizēm uz sejas un kakla, ar paaugstinātu temperatūru); ūdens uzkrāšanās plaušās, plaušu asiņošana, asiņu atklepošana, skābekļa trūkums, plaušu iekaisums (kas var radīt elpas trūkumu, klepu, paaugstinātu temperatūru); dažos gadījumos tas var radīt elpošanas mazspēju vai pieaugušo respiratorā distresa sindromu (ARDS stāvoklis, kas izraisa elpas trūkumu, novēro ļoti slimiem pacientiem), kas var beigties ar nāvi; sirpjveida šūnu krīzes (akūts eritrocītu sabrukums) pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju; liesas plīsums. Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par tām izstāstīt ārstam vai farmaceitam. 5. KĀ UZGLABĀT ZARZIO Uzglabāt bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. Nelietot Zarzio pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc Der.līdz un šļirces etiķetes pēc EXP. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt ledusskapī (2 C - 8 C). Pilnšļirci uzglabāt ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas. Zāles nedrīkst izmest kopā ar saimniecības atkritumiem vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi. 6. SĪKĀKA INFORMĀCIJA Ko Zarzio satur - Aktīvā viela ir filgrastīms. Zarzio 30 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē: katra pilnšļirce (0,5 ml))satur 30 MV filgrastīma, kas atbilst 60 MV/ml. Zarzio 48 MV/0,5 ml šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē: katra pilnšļirce (0,5 ml) satur 48 MV filgrastīma, kas atbilst 96 MV/ml. - Citas sastāvdaļas ir glutamīnskābe, sorbitols (E420), polisorbāts 80 un ūdens injekcijām. Zarzio ārējais izskats un iepakojums Zarzio ir dzidrs, bezkrāsains līdz viegli iedzeltens šķīdums injekcijām vai infūzijām pilnšļircē. Zarzio ir pieejams iepakojumos, kas satur1, 3, 5 vai 10 pilnšļirces ar injekciju adatu un adatas aizsargu vai bez tā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 53

54 A-6250 Kundl Austrija Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam kontaktēties ar Reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību: België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: България Представителство Сандоз д.д. Младост 4, Бизнес Парк София, Сграда 8Б, ет.6 София 1715 Тел.: Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ Praha 3 Tel: office.cz@sandoz.com Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D Holzkirchen Tel: info@sandoz.de Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE Tallinn Tel: Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL Warszawa Tel.:

55 España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E Aravaca (Madrid) Tel sandoz.responde@sandoz.com France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F Levallois-Perret Cedex Tél: Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: reg@rowa-pharma.ie Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I Origgio / VA Tel: Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar Esc. 15 P Sintra Tel: sandoz.pt@sandoz.com România S.C. Sandoz S.R.L. Str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, RO Tel: Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK Bratislava Tel: Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN Vantaa/Vanda Puh/Tel: Sverige Sandoz AB Berga Allé 1 E SE Helsingborg Tel: info.helsingborg@sandoz.com United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE UK Tel: uk.drugsafety@sandoz.com Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT Vilnius Tel: Šī lietošanas instrukcija akceptēta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā 55

56 Norādījumi par to, kā pašam veikt injekcijas Šajā apakšpunktā sniegta informācija, kā pašam injicēt Zarzio. Ir svarīgi, lai Jūs nemēģinātu pats sev veikt injekcijas, ja ārsts vai medmāsa nav Jūs īpaši apmācījis to darīt. Zarzio tiek piegādāts ar adatas aizsargu vai bez tā, un ārsts vai medmāsa parādīs Jums, kā to izmantot. Ja neesat pārliecināts, vai spējat veikt injekciju vai arī Jums ir kādi jautājumi, lūdziet palīdzību ārstam vai medmāsai. Kā man pašam veikt injekciju? Jums jāinjicē zāles zemādas audos, to sauc par subkutānu injekciju. Ārsts vai medmāsa Jums izstāstīs, cik bieži zāles ir jāinjicē. Kas ir nepieciešams? Lai pats sev veiktu subkutānu injekciju, Jums būs nepieciešams turpmāk minētais: 1. Jauna Zarzio pilnšļirce ar adatas aizsargu vai bez tā. 2. Spirtā samitrinātas salvetes vai līdzīgs materiāls. 3. Konteiners, ko nevar caurdurt ar adatu, kurā droši izmest izlietotās šļirces, ja lietojat Zarzio pilnšļirci bez adatas aizsarga. Kas ir jāizdara, pirms es pats sev subkutāni veicu Zarzio injekciju? 1. Izņemiet Zarzio iepakojumu no ledusskapja. Nejauša pakļaušana sasalšanas temperatūrām nelabvēlīgi neietekmē Zarzio stabilitāti. 2. Nekratiet iepakojumu, kurā atrodas pilnšļirce. 3. Pārbaudiet, vai tam ir pareizais stiprums, kas Jums nepieciešams ārsta izrakstītajai devai. 4. Pārbaudiet derīguma termiņu, kas norādīts uz kastītes un šļirces etiķetes (Der.līdz/EXP). Nelietojiet pēc norādītā mēneša pēdējās dienas. 5. Pārbaudiet Zarzio izskatu. Tam jābūt dzidram. Ja tas ir duļķains vai tajā redzamas daļiņas, Jūs nedrīkstat to lietot. 6. Lai injekcija būt patīkamāka, ļaujiet pilnšļircei 30 minūtes pastāvēt istabas temperatūrā vai pāris minūtes uzmanīgi paturiet pilnšļirci rokā. Nesildiet Zarzio citā veidā (piemēram, nesildiet to mikroviļņu krāsnī vai karstā ūdenī). 7. Nenoņemiet plastmasas vāciņu no adatas, kamēr neesat gatavs veikt injekciju. 8. Rūpīgi nomazgājiet rokas. 9. Atrodiet ērtu, labi apgaismotu vietu un novietojiet sasniedzamā vietā šļirci, spirtā samitrinātās salvetes un, ja nepieciešams konteineru, ko nevar caurdurt ar adatu. Kā jāsagatavo injekcija? Pirms Zarzio injekcijas Jums jāizdara turpmāk minētais: 1. Uzmanīgi noņemiet plastmasas vāciņu no adatas, nepagriežot to. Nepieskarieties adatai un nenospiediet virzuli. 2. Turiet šļirci ar augšup vērstu adatu, lai pārbaudītu, vai šļircē nav gaisa burbuļu. Ja tajā ir gaisa burbuļi, izspiediet tos no šļirces, uzmanīgi paspiežot virzuli uz augšu (uzmanieties, lai no šļirces netiktu izspiests šķidrums). 3. Uz šļirces cilindra ir skala. Uzspiediet virzuli līdz skaitlim (ml), kas atbilst ārsta izrakstītajai Zarzio devai. 4. Vēlreiz pārbaudiet, lai pārliecinātos, ka šļircē ir pareizā Zarzio deva. 5. Tagad Jūs varat izmantot pilnšļirci. 56

57 Kur ir jāveic injekcija? Vispiemērotākās vietas injekcijai, ja to veic pats, ir: - augšstilbu augšējā daļa un - vēders, izņemot rajonu ap nabu. Katru reizi maniet injekcijas vietu, lai kāds no rajoniem nepaliktu sāpīgs. Ja injekciju Jūsu vietā veic kāds cits, viņš var izmantot arī augšdelmu aizmugurējo daļu. Kā jāveic injekcija? 1. Dezinficējiet ādu, izmantojot spirtā samitrināto salveti, un satveriet ādu ar īkšķi un rādītājpirkstu, nesaspiežot to. 2. Aptuveni 45 leņķī ieduriet adatu zem ādas, kā to mācīja medmāsa vai ārsts. 3. Viegli atvelciet atpakaļ virzuli, lai pārliecinātos, ka adata nav iedurta asinsvadā. Ja redzat, ka šļircē parādās asinīs, izvelciet adatu un ieduriet to citā vietā. Pilnšļirce bez adatas aizsarga 4. Visu laiku turot ādu satvertu, lēnām un vienmērīgi nospiediet virzuli. 5. Pēc šķidruma injekcijas izvelciet adatu un atlaidiet ādu. 6. Izlietoto šļirci ievietojiet konteinerā, kas paredzēts izlietotajiem materiāliem. Katru šļirci izmantojiet tikai vienai injekcijai. Pilnšļirce ar adatas aizsargu 4. Visu laiku turot ādu satvertu, lēnām un vienmērīgi nospiediet virzuli, kamēr ir ievadīta visa deva, un virzuli vairs nav iespējams nospiest. Turiet virzuli nospiestu! 5. Pēc šķidruma injekcijas izvelciet adatu, turot virzuli nospiestu, un pēc tam atlaidiet ādu. 6. Atlaidiet virzuli. Adatas aizsargs ātri nosegs adatu. 7. Katru šļirci izmantojiet tikai vienai injekcijai. Atcerieties! Problēmu gadījumā nekautrējieties lūgt palīdzību vai padomu ārstam vai medmāsai. Izlietoto šļirču likvidēšana Izlietotās šļirces jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Pilnšļirce bez adatas aizsarga - Nelieciet atpakaļ vāciņus izlietotajām šļircēm. - Izlietotās šļirces ievietojiet konteinerā, ko nevar caurdurt ar adatu, un uzglabājiet bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. - Pilno konteineru likvidējiet, atbilstoši ārsta, medmāsas vai farmaceita instrukcijām. - NEKAD neizmetiet šļirces kopā ar parastajiem sadzīves atkritumiem. Pilnšļirce ar adatas aizsargu - Adatas aizsargs neļauj sadurties ar adatu pēc šļirces lietošanas, tādēļ nav nepieciešama īpaša piesardzība, likvidējot šļirci. Likvidējiet šļirci, atbilstoši ārsta, medmāsas vai farmaceita instrukcijām. 57