REPRINTS Šizofrēnijas negatīvie simptomi un to ārstēšanas iespējas
|
|
- Aldis Kārkliņš
- pirms 2 gadiem
- Skatījumi:
Transkripts
1 REPRINTS Šizofrēnijas negatīvie simptomi un to ārstēšanas iespējas Elmārs Rancāns, Dr. med., psihiatrs, Rīgas Stradiņa Universitātes Psihiatrijas un narkoloģijas katedras vadītājs Baiba Rezgale, 2. gada rezidente psihiatrijā, Rīgas Stradiņa Universitātes Rezidentūras studiju fakultāte Ieva Everte, 3. gada rezidente psihiatrijā, Rīgas Stradiņa Universitātes Rezidentūras studiju fakultāte Kopsavilkums Šizofrēnija ir hroniska, smaga psihiska slimība, kas skar aptuveni 1% no vispārējās populācijas, viens no 25 galvenajiem invaliditātes cēloņiem visā pasaulē. Slimības negatīvie simptomi skar vairāk nekā pusi no šizofrēnijas pacientiem. Tie būtiski pasliktina dzīves kvalitāti, funkcionēšanu un darba spējas, tāpēc svarīgi tos savlaicīgi atpazīt un iespēju robežās nodrošināt atbilstošas intervences simptomu mazināšanai. Šī raksta mērķis ir sniegt ārstiem visaptverošu informāciju par šizofrēnijas negatīvo simptomu daudzveidīgajām pazīmēm un ārstēšanas iespējām. Ievads par šizofrēnijas problēmas nozīmīgumu Šizofrēnija ir hroniska, smaga psihiska slimība [1,2], tā ir viena no nopietnākajām psihiskajām slimībām, ar kuru slimo apmēram 1% (0,6 1,9%) iedzīvotāju visā pasaulē. [3 6] Saskaņā ar Slimību profilakses un kontroles centra datiem, Latvijā gada beigās psihisko traucējumu reģistrā kopumā reģistrēti pacienti, no tiem ar šizofrēniju, šizotipiskiem traucējumiem un murgiem (F2 grupa) reģistrēti pacienti, kas veido 1,01% no kopējā iedzīvotāju skaita. [7] Šizofrēnijas pacientiem ir novērojami uztveres, emociju, kognitīvie, domāšanas un uzvedības traucējumi. Slimības simptomi un to smagums variē katram pacientam, slimība parasti ir ilgstoša un norit smagi. [2,3,8] Pozitīvie simptomi ir pacientam līdz šim neraksturīgas uztveres vai domāšanas parādīšanās (piemēram, murgi, halucinācijas, dezorganizēta domāšana), negatīvie simptomi atspoguļo normālās funkcijas pazemināšanos vai neesamību, kas saistīta ar motivāciju, interesi (piemēram, gribas aktivitātes pazemināšanās, anhedonija, asocialitāte) vai ekspresiju (piemēram, blāvināts afekts, aloģija). [2,8] Negatīvie simptomi ir šizofrēnijas būtiska sastāvdaļa, kas pasliktina funkcionēšanu pacientiem ar šizofrēniskā spektra traucējumiem. [2,9,10] Negatīvie simptomi tiek novēroti bieži. Divi lieli šķērsgriezuma retrospektīvi pētījumi ar šizofrēnijas pacientiem (n>1000) ziņoja, ka vairāk nekā pusei no pētījuma dalībniekiem novēroja vismaz vienu negatīvo šizofrēnijas simptomu. [8] Cilvēkiem, kuri dzīvo ar šizofrēniju, bieži ir pazemināta dzīves kvalitāte (quality of life). Salīdzinot ar vispārējo populāciju, šizof- 1. attēls rēnijas pacienti biežāk ir bez pajumtes, bezdarbnieki vai dzīvo lielā nabadzībā. [11] Paredzētais dzīves ilgums šizofrēnijas pacientiem ir par 15 līdz 20 gadiem īsāks par vidējo mūža ilgumu populācijā, to nosaka daudzi riska faktori, piemēram, virssvars, palielināts kardiovaskulārais risks, cukura diabēts, garastāvokļa un kognitīvie traucējumi, hroniska obstruktīva plaušu slimība, u.c. [3,11] Šizofrēnija ir viens no 25 galvenajiem invaliditātes cēloņiem visā pasaulē. [12] Tas ir milzīgs veselības, sociālais un ekonomiskais slogs ne tikai pacientiem, bet arī ģimenēm, aprūpētājiem un plašākai sabiedrībai. [8,12] Nelīdzestība var palielināt recidīvu, rehospitalizācijas un paškaitējuma risku, kā rezultātā vēl vairāk samazinās dzīves kvalitāte, palielinās ekonomiskais slogs (tiešās Negatīvo simptomu klīniskās izpausmes. Tulkots no Correll et al., [2] 2020 jūlijs/augusts 1
2 un netiešās izmaksas). [11] Agrīnas šizofrēnijas diagnostikas un intervences stratēģija ir ļoti svarīga, jo pacientiem, kam agrīni uzsākta ārstēšana, ir labāka prognoze. [5] Šizofrēnijas pozitīvie simptomi tiek veiksmīgi ārstēti ar pieejamajiem antipsihotiskajiem medikamentiem, tomēr negatīvo simptomu veiksmīgas ārstēšanas iespējas ir ierobežotas. [2] Šizofrēnijas pamatsimptomi Šizofrēnijas un šizofrēnijas spektra traucējumiem izšķir četras galvenās simptomu grupas [2,4,13]: pozitīvie simptomi: halucinācijas/pseidohalucinācijas; murgi; psihiskie automātismi; katatonija; negatīvie simptomi (skat. 1. attēlu): notrulināts, blāvināts afekts (emocionāla indiference) samazināta spēja paust emocijas, piemēram, sejā, runā, žestos); aloģija runas nabadzība, kas izpaužas gan tās kvantitātē, gan spontanitātē; gribas aktivitātes pazemināšanās; anhedonija zudusi spēja izjust patīkamas emocijas; asocialitāte jeb sociāla norobežošanās samazināta sociāla aktivitāte, samazināta interese veidot ciešas attiecības ar citiem cilvēkiem; afektīvie simptomi: nomāktība, trauksme, spriedze; disforija, naidīgums; suicīdas tieksmes, suicīda rīcība; pasivitāte, adinamija; kognitīvie simptomi: uzmanības fiksācijas grūtības; atmiņas traucējumi; dīvaini, paraloģiski spriedumi; pazeminātas loģiskās domāšanas un abstrakcijas spējas. Negatīvo simptomu attīstību var veicināt gan šizofrēnijas spektra traucējumi, gan antipsihotisko medikamentu lietošana, gan daudzi citi faktori. [2] Lai ieskicētu faktorus, kas var veicināt negatīvo simptomu attīstību, svarīgi izprast pamata anatomiju un fizioloģiju. 2. attēlā attēloti galvenie dopamīnerģiskie ceļi. Mūsdienās ir publikācijas arī par citiem neiromediatoriem un mehānismiem, kas veicina šizofrēnijas simptomu attīstību, izpēte turpinās. [17] (skat. 4.attēlu). 2 jūlijs/augusts 2020 Negatīvo simptomu klasifikācija no vēsturiskās līdz mūsdienu pieejai Pirmā šizofrēnijas negatīvo simptomu konceptualizācija tika radīta un aprakstīta 19. gadsimta sākumā, kad J. Haslams (J. Haslam) aprakstīja psihisku slimību jauniem cilvēkiem, kurai raksturīgs notrulināts emocionālais jūtīgums un blāvs afekts. [13] E. Krepelīns (E. Kraepelin) aprakstīja priekšlaicīgās demences (dementia praecox) negatīvos simptomus emocionālo reakciju pavājināšanos, gribas pavājināšanos, emocionālo trulumu, kognitīvās aktivitātes pazemināšanos. [8,13] E. Bleilers (E. Bleuler) šizofrēnijas pacientus aprakstīja ar neizteiksmīgām sejām, vienaldzīgus pret apkārt notiekošo, 2. attēls bez vēlmes un iniciatīvas. [8] Bleilers afektīvo neizteiksmību un emocionālo blāvumu uzskatīja par šizofrēnijas pamatnosacījumiem, bet vienlaikus novērojamos halucinācijas, murgus un katatoniju definēja kā akūtus slimības paasinājuma simptomus. [13] Delejs un Denikers (Delay & Deniker) aprakstīja šizofrēnijas formu, kurai raksturīga adinamija un vienaldzība, pretstatā uzbudinājumam un murgiem. [8] Neskatoties uz ievērojamo uzmanību, kas saņemta šajos gados, diagnosticējot un ārstējot šizofrēniju, negatīvie simptomi ilgu laika posmu tika atstāti novārtā. 70. gados jaunu interesi par šiem simptomiem izrādīja Strauss (J. Strauss) un citi autori, kuri atkārtoti apstiprināja negatīvo simptomu pri- Dopamīnerģiskie ceļi. Adaptēts no Guzman F., Psychofarmacology institute, Mezolimbiskais ceļš (zilā krāsā). Anatomija: projekcija no ventrālās tegmentālās daļas uz nucleus accumbens. Fizioloģija: atbild par motivāciju, emocijām, atalgojuma sistēmas darbību. Palielināts dopamīna līmenis šajā ceļā veicina šizofrēnijas pozitīvo simptomu rašanos. D2 receptoru bloķēšana mezolimbiskajā ceļā: samazina psihotiskos simptomus; nomāc arī atalgojuma sistēmas darbību rodas līdzīgi simptomi negatīvajiem simptomiem apātija, anhedonija, motivācijas trūkums. [14,15] Mezokortikālais ceļš (sarkans). Anatomija: projekcija no ventrālās tegmentālās daļas uz prefrontālo garozu. Fizioloģija: atbild par kognitīvajām funkcijām, lēmumu pieņemšanu, emocijām, afektu. Mezokortikālā ceļa hipofunkcijai ir saistība ar šizofrēnijas negatīvajiem un kognitīvajiem simptomiem. [14,15] Nigrostriatālais ceļš (zaļš). Anatomija: projekcijas no substantia nigra uz striatum. Fizioloģija: mērķtiecīgu kustību veikšana. D2 receptoru pārmērīga bloķēšana šajā ceļā izraisa: ekstrapiramidālos simptomus (pseidoparkinsonismu); ilgstoša, spēcīga D2 bloķēšana var izraisīt tardīvo jeb vēlīno diskinēziju (košļāšana, mēles izbāšana, grimasēšana, ekstremitāšu patvaļīgas kustības, u.c.). [14 16] Tuberoinfundibulārais ceļš (oranžs). Anatomija: no hipotalāma uz infundibulum. Fizioloģija: Dopamīns nonāk infundibulum asinsritē, dopamīns supresē prolaktīna atbrīvošanos. D2 antagonisms veicina prolaktīna līmeņa paaugstināšanos, kas var veicināt amenoreju, galaktoreju, svara pieaugumu, seksuālu disfunkciju, samazinātu kaulu minerālo blīvumu. [14,15]
3 3. attēls Faktori, kas var izraisīt vai veicināt sekundārus negatīvus simptomus. Adaptēts no Correll et al [2] mi vāji reaģē uz ārstēšanu. [20] Sekundārie negatīvie simptomi, kas var reaģēt uz ārstēšanu, rodas saistībā ar pozitīvajiem simptomiem, afektīvajiem simptomiem, medikamentu blakusparādībām, vides deprivāciju vai citiem ar ārstēšanu vai slimību saistītiem faktoriem. [2,8] Negatīvo simptomu terminoloģija māro un hronisko raksturu, vienlaikus uzskatot pozitīvos simptomus par nespecifisku pārejošu reakciju uz stresu vai bioloģiskiem cēloņiem. [13] Astoņdesmitajos gados T. Krovs (T. Crow) ierosināja dihotomisku pieeju šizofrēnijas klasifikācijai, viņš aprakstīja divus apakštipus: I tips, kam raksturīgi pozitīvi simptomi (halucinācijas un murgi), labvēlīga reakcija uz antipsihotiskajiem medikamentiem, labas kognitīvās spējas un pa lie lināts dopamīnerģisko D2 receptoru skaits; II tips, kam raksturīgi negatīvi simptomi (blāvs afekts, runas nabadzība un motivācijas zudums), vāja reakcija uz antipsihotiskajiem medikamentiem, kognitīvo funkciju pazemināšanās un neiroanatomiskas anomālijas. N. Andresens (N. Andreasen) aprakstīja arī šizofrēnijas pozitīvo, negatīvo un jaukto apakštipu. Šī dihotomiskā pieeja tomēr parādīja vairākus ierobežojumus, tostarp diagnostiskās stabilitātes trūkumu laika gaitā, ierobežotu prognostisko nozīmīgumu un neatbilstību šizofrēnijas psihopatoloģijas faktoru analīzei. [13] Laika gaitā saistība starp negatīvajiem un pozitīvajiem šizofrēnijas simptomiem tika definēta atšķirīgi. Plaši tika dokumentēts, ka pozitīvie no negatīvajiem simptomiem ir neatkarīgi, tomēr ir būtiski pierādījumi, ka ilgāks neārstētas psihozes ilgums ir saistīts ar smagākiem negatīvajiem simptomiem. Ir publikācijas, kurās atspoguļots, ka negatīvie simptomi pastāv jau šizofrēnijas prodromā laika posmā pirms pirmās psihotiskās epizodes. [8] Pierādījumu bāze par negatīvo simptomu ietekmi uz šizofrēnijas pacientu reālās dzīves funkcionēšanu [8 10,13], kā arī jaunu molekulu izveidošana [18], stimulējošas procedūras un psiholoģiskas programmas, kuru mērķis ir iedarboties uz šiem sim pto miem, radīja jaunu interesi par negatīvo simptomu konceptualizāciju. [13] Pēdējo desmit gadu laikā ir panākta vienprātība par piecu domēnu iekļaušanu negatīvo simptomu sastāvā blāvs afekts, aloģija, anhedonija, asocialitāte un gribas aktivitātes pazemināšanās. [8,13] Tālāk šizofrēnijas negatīvos simptomus klasificē divās lielās grupās primārie un se kundārie negatīvie simptomi. [2,8,13, 19,20]: primārie negatīvie simptomi ir klātesoši starp pozitīvo simptomu paasinājumu epizodēm, tos novēro neatkarīgi no medikamentiem, ko pacients lieto. Primārie negatīvie simptomi ir raksturīgi šizofrēnijai un tie saglabājas klīniskās stabilitātes laikā; [19,20] sekundārie negatīvie simptomi ir negatīvie simptomi, kas rodas saistībā ar dažādiem citiem pamatā esošajiem faktoriem [19,20] (skat. 3. attēlu). Primārie un sekundārie negatīvie simptomi var būt īslaicīgi vai ilglaicīgi. [8] Primāro negatīvo simptomu diferencēšana no sekundārajiem negatīvajiem simptomiem var būt sarežģīta. Primārie negatīvie simpto- Negatīvie simptomi [2,8,13]: blāvināts afekts hipomīmiska seja, monotons balss tembrs, neveido acu kontaktu, minimāla žestu izmantošana; aloģija uz jautājumiem atbild īsi, izvairās no komunikācijas, lieto dažus vārdus; anhedonija grūtības vai nespēja izjust prieku, trūkst intereses par brīvā laika pavadīšanas iespējām, trūkst interese par seksuālām aktivitātēm; asocialitāte maz draugu, slikta attiecību kvalitāte, motivācijas trūkums attiecību uzturēšanai, samazināta sociālā mijiedarbība; gribas aktivitātes pazemināšanās emocionāla norobežošanās, apātija, slikta sevis kopšana un higiēna, mazāka iesaistīšanās darbā/skolā. Šizofrēnijas negatīvie simptomi ir atspoguļoti 1. attēlā. Nozīmīgi negatīvi simptomi (prominent negative symptoms) ir izteikti un klīniski nozīmīgi, nenoteikta ilguma negatīvi simptomi. Tie var attīstīties gan pacientiem ar, gan bez pozitīviem simptomiem. [2,21] Prevalējoši negatīvie simptomi (predominant negative symptoms) ir negatīvi simptomi pacientiem ar nenozīmīgiem/mazāk smagiem pozitīviem simptomiem. Šajā konceptā nav kritēriju par negatīvu simptomu etioloģiju vai ilgumu, tie var pastāvēt relatīvi īsu laiku vai būt ilgstoši. [2,21] Pastāvīgi negatīvi simptomi (persistent negative symptoms) ir šizofrēnijas primārie vai sekundārie negatīvie simptomi, kas nereaģē uz pašlaik pieejamajām ārstēšanas metodēm. Tie traucē pacienta spēju veikt ikdienas funkcijas, tie saglabājas klīniskās stabilitātes periodos. [2,22,23] Pašlaik negatīvie simptomi tiek uzskatīti par šizofrēnijas nozīmīgu aspektu, kas nosaka slimības funkcionālo iznākumu. [9,13] Tomēr primāro un pastāvīgo negatīvo simptomu patofizioloģija līdz galam joprojām nav zināma, un tie joprojām ir svarīga problēma, ārstējot pacientus, kuri cieš no šizofrēniskā spektra traucējumiem. [13] 2020 jūlijs/augusts 3
4 Šizofrēnijas negatīvo simptomu ārstēšanas iespējas Visaptveroša šizofrēnijas ārstēšana sevī ietver multimodālu pieeju, ietverot psihofarmakoterapiju, psiholoģiskas intervences, sociālo atbalstu mājokļa un darba meklējumos, u.c. metodes, jo mērķis ir ne tikai akūto psihožu biežumu un intensitātes samazināšana, bet arī pacienta funkcionālās kapacitātes un dzīves kvalitātes uzlabošana. [24] Negatīvie simptomi un kognitīvais deficīts ir cieši saistīti ar šizofrēnijas pacientu spēju veiksmīgi funkcionēt ikdienas dzīvē. Tie skar attiecīgi 40% un 80% no šizofrēnijas pacientiem. Salīdzinot ar pozitīvajiem simptomiem, kuri labi padodas terapijai ar šobrīd pieejamiem dopamīna D2 antagonistiem un daļējiem agonistiem, negatīvie simptomi rada lielāko slimības slogu. Šis būtiskais slogs saistīts ar ierobežotām efektīvām un uz pierādījumiem balstītām ārstēšanas iespējām negatīvo simptomu jomā. [2] Psihosociālās intervences Viens no šizofrēnijas ārstēšanas aspektiem ir psihosociālas intervences, atbalsta sniegšana pacienta funkcionālo spēju un dzīves kvalitātes uzlabošanai. [24] Spe ciālistiem īpaši svarīgi ir būt informētiem par psihosociālo intervenču iespējām, ņemot vērā faktu, ka efektīvas farmakoloģiskās iespējas ir ierobežotas. Psihosociālās pieejas šizofrēnijas negatīvo simptomu ārstēšanā ietver individuālas psiholoģiskas, psihoizglītojošas un ģimenes intervences. [8] Visbiežāk no psihosociālās intervences iespējām šizofrēnijas negatīvo simptomu ārstēšanai izmanto kognitīvi biheiviorālo terapiju (turpmāk KBT), sociālo prasmju apmācību (social skill training SST) un kombinētas ārstēšanas metodes. Empīriski visvairāk atbalstu sniedz KBT un sociālo prasmju apmācība. [8,25] KBT var palīdzēt izprast un pieņemt pacienta līdzšinējo pieredzi, veicināt alternatīvas stresa pārvarēšanas (coping) stratēģijas, mazināt iekšējo trauksmi, attīstīt saiknes starp pacienta domām, uzvedību un rīcības apzināšanos, uzlabot pacienta funkcionēšanu. [25,26] Lietojot KBT papildus antipsihotiskajiem medikamentiem, vērojams pozitīvs efekts, samazināta apātija un uzlabota motivācija. [27] Ir pierādījumi, ka KBT ir saistīta ar negatīvo simptomu uzlabošanos pat sešus mēnešus pēc ārstēšanas kursa. 4 jūlijs/augusts 2020 [25] Latvijā ir labi KBT speciālisti, tomēr pacientiem šī metode ne vienmēr ir pieejama izmaksu dēļ (kā jau iepriekš minēts, pacienti visbiežāk slimības dēļ ir zaudējuši darba spējas, nonākuši finansiāli smagā situācijā [11], bieži vien pacientiem nav iespējas segt KBT izmaksas). Ja KBT nav pieejama, iesaka izmantot atbalsta psihoterapiju. [6] Pasaulē ir pētīta arī KBT grupu terapija, tomēr tās efektivitāte nav tik skaidra, daļēji tāpēc, ka ir veikts mazāks pētījumu skaits. [25] Daudz pētīta ir sociālo prasmju apmācība (social skill training). Ir pieejami metaanalīzes dati, kur SST bijuši labāki panākumi nekā citām psihosociālajām intervencēm (tomēr metaanalīzē iekļautajiem pētījumiem ir metodoloģiski limitējoši faktori, mazas izlases, trūkst standartizācijas negatīvo simptomu novērtēšanā, īsi follow-up periodi). [8] Arī ģimenes intervences, vienas pašas vai kombinācijā ar citām ārstēšanas metodēm, piemēram, psihoziglītošanu, komunikācijas treniņiem, uzvedības problēmu risināšanu, krīzes pārvarēšanas stratēģijām, ir parādījušas daudzsološus rezultātus. [8] Latvijā psiholoģiskās intervences individuāli vai multiprofesionālas komandas ietvaros pieejamas psihiatriskajos stacionāros, ambulatori vai psihiatriskajos dienas stacionāros. Ārsts psihiatrs sastāda rehabilitācijas plānu, rehabilitācijas mērķu sasniegšanā tiek iesaistīti multidisciplinārās komandas speciālisti klīniskais psihologs, psihoterapeits, ergoterapeits, fizioterapeits, mākslas terapeits, deju un kustību terapeits, mūzikas terapeits, uztura speciālists. [6] Psihofarmakoloģiskā terapija, pierādījumu bāze Dopamīna antagonisti un dopamīna parciālie agonisti Antipsihotiskie medikamenti (dopamīna antagonisti un dopamīna parciālie agonisti) ir akūtu psihožu ārstēšanas stūrakmens, mazinot šizofrēnijas simptomus vidēji 81% pirmās psihozes pacientiem un uzlabojot simptomus vairāk nekā pusei (51%) hronisko pacientu, turklāt medikamenti samazina psihozes recidīvu par 7 12 mēnešiem. [28] Tomēr arī jaunākajiem, šobrīd pieejamajiem medikamentiem ir ierobežoti efekti uz primārajiem negatīvajiem simptomiem. [8,29] Meta analīzē, ko veica Fusar-Poli ar kolēģiem, tika secināts, ka jaunie antipsihotiskie medikamenti (d=0 54) bija ar ievērojami labāku efektu pret šizofrēnijas negatīvajiem simptomiem, salīdzinot ar tipiskajiem antipsihotiskajiem medikamentiem. [30] Jaunie antipsihotiskie medikamenti veiksmīgāk darbojas pret sekundārajiem negatīvajiem simptomiem. Tiem ir augstāka saistīšanās ar 5-HT2 (serotonīna) receptoriem salīdzinot ar D2 (dopamīna) receptoriem, kas var palīdzēt mazināt blakusparādības, kas saistītas ar D2 receptoru blokādi. D2 receptoru blokāde eksperimentos izraisīja negatīvus simptomus psihotiskām žurkām un veselīgai kontroles grupai. [8] gadā publicētā meta analīzē ar iekļautiem 150 pētījumiem (n = ), salīdzināja pirmās un otrās paaudzes antpsihotiskos līdzekļus. Četri 2. paaudzes antipsihotiskie medikamenti izrādījās pārāki vispārējās efektivitātes ziņā par 1. paaudzes medikamentiem (amisulprīds, klozapīns, olanzapīns un risperidons). [31] Plašākajā līdz šim veiktajā meta analīzē šizofrēnijas jomā, kas publicēta gada jūlijā, tika apkopoti 402 pētījumi (n = ), kuros kopumā salīdzināti 32 antipsihotiskie preparāti. Rezultāti negatīvo simptomu ārstēšanā apkopoti, analizējot 132 no šiem pētījumiem (n = 32015) un 18 antipsihotiskos medikamentus. Secināts, ka klozapīns, amisulprīds, olanzapīns un, nedaudz mazākā mērā, risperidons, samazināja negatīvos simptomus ievērojami efektīvāk nekā citi medikamenti. Jāpiemin, ka tikai desmit pētījumos no analizētajiem, tika pētīta ietekme uz pacienta dzīves kvalitāti. [32] gadā publicētās meta analīzes dati, kurā tika salīdzināti antipsihotiskie medikamenti šizofrēnijas pacientiem ar dominējošu negatīvo simptomātiku, parādīja, ka amisulprīds bija vienīgais antipsihotiskais medikaments, kas bija pārāks par placebo pacientiem ar predominantiem negatīvajiem simptomiem. Lielākajā analizētajā pētījumā (n = 456) kariprazīns bija ievērojami efektīvāks par risperidonu persistējošo predominanto negatīvo simptomu ārstēšanā. Vienlaicīgi medikamentu efekts uz pozitīviem un depresīviem simptomiem praktiski neatšķīrās. [33] Serotonīnerģiski un noradrenerģiski medikamenti Negatīvo simptomu ārstēšanā reizēm papildus antipsihotiskajiem medikamentiem lieto arī antidepresantus. Tomēr līdz šim neviena medikamentu (antipsihotiskais medi-
5 kaments + antidepresants) kombinācija nav ieguvusi pietiekamu pierādījumu bāzi tās drošai rekomendēšanai. [34] Jāņem vērā, ka pievienojot jebkuru antidepresantu grupas medikamentu antipsihotiskajam medikamentam, tiek būtiski palielināta šo medikamentu farmakokinētiskā vai farmakodinamiskā mijiedarbība, kas rezultējas ar ievērojami lielāku blakusparādību risku, tomēr serotonīna selektīvajam atpakaļsaistīšanas inhibitoram citalopramam šāds risks ir viszemākais. [35] Meta-analīzē [36], kurā tika apskatīti 23 pētījumi (n=819) tika vērtēta dažādu serotonīnerģisku, noradrenerģisku medikamentu vai medikamentu kombināciju (SSAI, mirtazapīns, reboksetīns, mianserīns, traza dons, ritanserīns) efektivitāte negatīvo simptomu ārstēšanai, tika secināts, ka šie medikamenti kombinācijā ar dopamīna antagonistiem dod labāku efektu, salīdzinot ar placebo. Viena no problēmām bija tāda, ka daudzos no šiem pētījumiem depresija nebija izslēgšanas kritērijs, līdz ar to, pastāv iespēja, ka uzlabošanās bija uz sekundāro negatīvo simptomu fona. Randomizētos kontrolētos pētījumos, kuros depresija bija izslēgšanas kritērijs, medikamentu efektivitāte uz negatīvajiem simptomiem neatšķīrās no placebo. [8] Glutamāterģiskie medikamenti Tā kā šizofrēnijas patoģenēze galvenokārt tikusi asociēta ar dopamīna disregulāciju, arī tās ārstēšanas objekts ir bijuši CNS dopamīnerģiskie ceļi. Tomēr arvien vairāk pierādījumu liecina, ka procesā iesaistīti arī disfunkcionāli glutamāterģiskie, serotonīnerģiskie un gamma-aminosviestkābes signālceļi. Pēdējos gados tiek izvērtēts arī vairāku jaunu negatīvo simptomu ārstēšanas stratēģiju potenciāls, kā piemēram, NMDA receptoru modulatori (skat. 4. attēlu). [17] Vairāki presinaptiski un postsinaptiski mehānismi, kas iedarbojas uz glutamāterģisko transmisiju, aprakstīti kā iespējamie mērķi šizofrēnijas negatīvo simptomu ārstēšanai. Tādi medikamenti kā glicīns (glycine), sarkozīns (sarcosine), NAC, D-serīns (D-serine) un D-cikloserīns (D-cycloserine) ir uzrādījuši rezultātus negatīvo simptomu uzlabošanā, tomēr ne visos pētījumos rezultāti bijuši pozitīvi. [8] Medikamenti, kas rada pozitīvu NMDA receptoru modulāciju, piemēram, pregnenolons (pregnenolone) vai 7-okso-dehidroepiandrosterons (7-oxo-dehydroepiandrosterone) ir devuši pretrunīgus rezultātus. [8] Dati par kariprazīnu gadā Eiropā tika reģistrētas jaunas zāles šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem kariprazīns. Kā daļējam dopamīna D2 un D3 receptoru agonistam, kam ir desmit reizes lielāka saistīšanās spēja ar D3 receptoriem nekā pašam dopamīnam, tas ir unikāls starp mums pieejamajiem antipsihotiskajiem preparātiem un pateicoties unikālam receptoru profilam, to veiksmīgi lieto kognitīvo traucējumu, negatīvo un afektīvo simptomu ārstēšanā. [37,38] Vidē, kur neirotransmitera koncentrācija ir augsta, daļējais agonists inhibē receptorus, tādējādi samazinot neirotransmitera līmeni, turpretī, vidē, kur šī koncentrācija ir zema receptori tiek aktivēti. Proti, kariprazīns darbojas kā funkcionāls antagonists mezolimbiskajā dopamīna ceļā, kurā pārmērīga dopamīna aktivitāte izraisa pozitīvos simptomus, bet uzrāda funkcionāla agonista aktivitāti mezokortikālajā ceļā, kurā samazināta dopamīna aktivitāte tiek saistīta ar negatīviem simptomiem un kognitīviem traucējumiem. [39] Kariprazīna drošību, efektivitāti un panesamību akūtas šizofrēnijas ārstēšanā apstiprina trīs randomizēti, starptautiski, placebo kontrolēti, dubultakli klīniskie pētījumi (n =1754) vecuma grupā no gadiem. [18,40,41] Šo pētījumu rezultāti uzskatāmi parāda uzlabojumus kariprazīna grupās primārajos (PANSS skalas kopējais vērtējums) un sekundārajos (CGI-S) efektivitātes parametros gadā publicētais pētījums parādīja kariprazīna efektivitātes pārākumu arī ilgtermiņā, aizkavējot slimības recidīvu. [38] 4. attēls Pirmo reizi gadā tika publicēti dati par 26 nedēļas ilga randomizēta, dubultakla, kontrolēta klīniskā pētījuma rezultātiem par predominantas negatīvās simptomātikas ārstēšanu šizofrēnijas pacientiem, kurā kariprazīns parādīja statistiski un klīniski nozīmīgu uzlabojumu monoterapijā, kā arī uzrādīja pārākumu pār citu antipsihotisku medikamentu (risperidonu). [42] Post-hoc analīzē kariprazīns tika asociēts ar ievērojami ilgāk saglabātu remisiju salīdzinot ar placebo. Pētījumā secināts, ka tas daļēji varētu būt saistīts ar kariprazīna un tā metabolītu ilgo pusizvades periodu salīdzinot ar citiem antipsihotiskajiem medikamentiem, tādējādi atklājot papildus ieguvumu šizofrēnijas recidīvu aizkavēšanā. [43,44] Biežākās kariprazīna blakusparādības (>5% un vismaz uz pusi biežāk nekā placebo grupā) ir bezmiegs, akatīzija, miegainība, slikta dūša, galvas reiboņi, aizcietējumi, trauksme. Kariprazīns neizraisa hiperprolaktinēmiju, kā arī ievērojamu QT intervāla pagarināšanos. Lietojot kariprazīnu klīniski nozīmīgas izmaiņas lipīdu un glikozes rādītājos bija pielīdzināmas placebo. [45] Latvijā veikts pētījums ar kariprazīnu Latvijā tika veikts unikāls pētījums [46] par kariprazīna efektivitāti un drošumu, pārejot no citiem antipsihotiskajiem medikamentiem pacientiem, kuriem līdzšinējā terapija nebija pietiekoši efektīva, šis pētījums demonstrē datus no reālās dzīves. Dati tika prezentēti gada Eiropas Psihiatru Šizofrēnijas simptomu ārstēšanas stratēģiju potenciāls. Adaptēts no Yang et al., [17] 2020 jūlijs/augusts 5
6 asociācijas (European Psychiatric Asso ciation (EPA)) kongresā. vizītēm, izmantojot autoregresīvo kovariācijas struktūru. Pētījuma mērķis Efektivitātes rezultāti Pārbaudīt kariprazīna efektivitāti un drošumu ikdienas s apstākļos šizofrēnijas pacientiem ar negatīvajiem simptomiem, kas neefektīvi ārstēti ar citiem antipsihotiskajiem medikamentiem. Kopumā pētījumā piedalījās 116 pacienti. Statistiski nozīmīgs uzlabojums tika novērots jau otrajā nedēļā SAND kopējā rezultātā no izejas stāvokļa (18.1) līdz 16. nedēļai (izmaiņas no izejas stāvokļa: 7.3, p<0.001), kā arī negatīvajos (izmaiņas no izejas stāvokļa: 6.3, p<0.001) un pozitīvajos (izmaiņas no izejas stāvokļa: 0.9, p<0.001) apakšrezultātos no attiecīgi otrās Metodes Šis bija atklāts, 16 nedēļu ilgs novērošanas pētījums ambulatorajos psihiatriskajos centros Latvijā ar pielāgojamām medikamenta devām. Tajā tika iekļauti pilngadīgi šizofrēnijas pacienti (diagnoze noteikta, balstoties uz SSK-10), kuriem klīniski novēroja negatīvos simptomus un kuri bija vismaz mēreni slimi pēc Klīniskā globālā iespaida smaguma pakāpes skalas CGI S (Clinical Global Impression Severity scale), un kuri pirms tam 30 dienas nebija saņēmuši kariprazīnu. Psihiatri nozīmēja kariprazīnu (1.5, 3.0, 4.5 vai 6.0 mg/dienā) pacientiem, kuri atbilda iekļaušanas kritērijiem un kuri bija saņēmuši neefektīvu antipsihotisko terapiju, kuriem bija zāļu blakusparādības vai kuri vēlējās mainīt medikamentozo terapiju. Par primārā iznākuma mērinstrumentu tika izvēlēta septiņu punktu vērtēšanas skala: Īsā negatīvo domēnu novērtējumu skala SAND (Short Assessment of Negative Domains). Tā sastāv no 7 elementiem: 2 pozitīvie (murgi un halucinācijas) un 5 negatīvie simptomu elementi (anhedonija, blāvs afekts, apātija, aloģija, emocionāla un sociāla atsvešināšanās). Katrs simptoms vērtēts skalā no 0 līdz 6 (nav novērots, minimāls, viegls, vidējs, smags, ļoti smags), līdzīgi Īsajai negatīvo simptomu skalai (Brief Negative Symptom Scale) un Klīniskai globālā iespaida šizofrēnijas skalai (Clinical Global Impression Schizophrenia scale). Citi iznākuma mērinstrumenti bija CGI-I un CGI-S skalas. Drošības parametri iekļāva spontānus ziņojumus par blakusparādībām, kā arī tika specifiski novērtēti tādi simptomi kā akūta distonija, parkinsonisms, akatīzija, diskinēzija un svara izmaiņas, kas tika mērīti 5 punktu Likerta skalā (Likert scale) (0 nepastāv; 4 - smags). Gan efektivitātes, gan drošības mērījumi tika veikti 0., 2., 6., 10. un 16. nedēļā un/vai gadījumā, ja pacients priekšlaicīgi izstājās no pētījuma. Atkārtotu mērījumu jauktais modelis MMRM (mixed model for repeated measures) bija piemērots datiem, lai noskaidrotu vidējās izmaiņas no sākotnējā līmeņa visām 6 jūlijs/augusts 2020 un sestās nedēļas (skatīt 5. attēlu). Statistiski nozīmīgs uzlabojums no otrās nedēļas tika novērots arī sekundārajā iznākumā, Klīniskajā globālā iespaida uzlabojuma skalā CGI I, kur vidējais rezultāts 16. nedēļā 2.6 (p<0,001), kas nozīmē, ka pacienti uzrādīja no minimāla līdz ievērojamam uzlabojumam (skatīt 6. attēlu). Līdz 16. nedēļai, CGI-S rezultāti bija statistiski nozīmīgi samazinājušies (izmaiņas no izejas stāvokļa: 0.9, p<0.001) no izejas stāvokļa (4.4), kas nozīmē kopējo uzlabojumu no vidēja līdz vieglam (skat. 7. attēlu). 5. attēls Izmaiņas no izejas stāvokļa SAND kopējos pozitīvajos un negatīvajos apakšrādītājos. 6. attēls Klīniskās globālā iespaida uzlabojuma skalas CGI-I rādītāji pētījuma laikā 7. attēls Izmaiņas no izejas stāvokļa Klīniskā globālā iespaida smaguma CGI-S skalā.
7 Drošības novērtējums 44% no pētījumā iekļautajiem pacientiem jau pirms pētījuma pastāvēja medikamentu blakusparādības no iepriekš lietotajiem antipsihotiskiem medikamentiem. Lielākajai daļai pacientu bija akatīzija (23%), parkinsonisms (16%) un hiperprolaktinēmija (8%). Pētījuma laikā 41% pacientu attīstījās jaunas medikamentu blakusparādības, proti, blaknes, kas nebija pirms pētījuma vai bija vērojama pirms pētījuma pastāvošo medikamentu blakusparādību pasliktināšanās. Biežākās no tām bija akatīzija (13%), trauksme (10%) un parkinsonisms (6%). Būtiski, ka lielākā daļa no šīm jaunajām blakusparādībām bija viegli izteiktas un iepriekš iegūto blakņu intensitāte arī samazinājās līdz vieglai. Ķermeņa svara ziņā vidējā atšķirība no izejas stāvokļa (64.6 kg; ĶMI 27.5) līdz pētījuma noslēgumam bija 0,3 kg. Secinājumi: F20.8). Medikamentu drīkst izrakstīt ārsts psihiatrs šizofrēnijas pacientiem ar dominējošiem negatīviem simptomiem, ja nav efekta pēc cita antipsihotiskā līdzekļa lieto šanas. kariprazīns ievērojami uzlaboja šizofrēnijas negatīvos simptomus iepriekš nepietiekami efektīvi ārstētiem pacientiem, ko parāda primārie (SAND un kopējais rezultāts), sekundārie (CGI-I) un papildus (CGI-S) iznākuma novērtēšanas rīki; pacientu skaits, kam novēroja blakusparādības, un ekstrapiramidālo blakusparādību smagums samazinājās no izejas stāvokļa līdz pēdējai vizītei. Tas neapšaubāmi parāda kariprazīna labo drošības profilu. [46] No gada 1. oktobra kariprazīns ir iekļauts valsts kompensējamo zāļu sarakstā šizofrēnijas ārstēšanai (F20.0 F20.6 un Šizofrēnijas negatīvie simptomi ir bieži sastopami, tie rada nopietnu slogu uz pacientu funkcionēšanu un dzīves kvalitāti, ģimenēm un veselības aprūpes sistēmām. Pēdējos gados ir veikti daudz pētījumi un, lai gan pastāv dažādi ierobežojumi, šobrīd pieejamas gan psihosociālas intervences, gan jauni medikamenti, kas var palīdzēt mazināt negatīvos simptomus, uzlabot funkcionēšanu, dzīves kvalitāti, palīdzēt pacientiem nezaudēt viņu dzīves. beyond the Dopamine Hypothesis. Int J Mol Sci [Internet] Aug 3;18(8):1689. Available from: gov/ Durgam S, Starace A, Li D, Migliore R, Ruth A, Németh G, et al. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. Schizophr Res Feb;152(2 3): Kelley ME, van Kammen DP, Allen DN. Empirical validation of primary negative symptoms: independence from effects of medication and psychosis. Am J Psychiatry Mar;156(3): Carpenter Jr. WT, Heinrichs DW, Alphs LD. Treatment of Negative Symptoms. Schizophr Bull [Internet] Jan 1;11(3): Available from: Rabinowitz J, Berardo CG, Bugarski-Kirola D, Marder S. Association of prominent positive and prominent negative symptoms and functional health, well-being, healthcare-related quality of life and family burden: a CATIE analysis. Schizophr Res Nov;150(2 3): Kirkpatrick B, Fenton WS, Carpenter Jr WT, Marder SR. The NIMH-MATRICS consensus statement on negative symptoms. Schizophr Bull [Internet]. 2006/02/ Apr;32(2): Available from: Buchanan RW. Persistent negative symptoms in schizophrenia: an overview. Schizophr Bull [Internet]. 2006/11/ Jul;33(4): Available from: gov/ Haller CS, Padmanabhan JL, Lizano P, Torous J, Keshavan M. Recent advances in understanding schizophrenia. F1000Prime Rep [Internet] Jul 8;6:57. Available from: ncbi.nlm.nih.gov/ Elis O, Caponigro JM, Kring AM. Psychosocial treatments for negative symptoms in schizophrenia: current practices and future directions. Clin Psychol Rev [Internet]. 2013/07/ Dec;33(8): Available from: gov/ Aleman A, Lincoln TM, Bruggeman R, Melle I, Arends J, Arango C, et al. Treatment of negative symptoms: Where do we stand, and where do we go? Schizophr Res Aug;186: Klingberg S, Wölwer W, Engel C, Wittorf A, Herrlich J, Meisner C, et al. Negative symptoms of schizophrenia as primary target of cognitive behavioral therapy: results of the randomized clinical TONES study. Schizophr Bull Sep;37 Suppl 2(Suppl 2):S Haddad PM, Correll CU. The acute efficacy of antipsychotics in schizophrenia: a review of recent meta-analyses. Ther Adv Psychopharmacol Nov;8(11): Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane database Syst Rev May;(5):CD Fusar-Poli P, Papanastasiou E, Stahl D, Rocchetti M, Carpenter W, Shergill S, et al. Treatments of Negative Symptoms in Schizophrenia: Meta-Analysis of 168 Randomized PlaceboControlled Trials. Schizophr Bull Jul;41(4): Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet (London, England) Jan;373(9657): Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet (London, England) Sep;394(10202): Krause M, Zhu Y, Huhn M, Schneider-Thoma J, Bighelli I, Nikolakopoulou A, et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci Oct;268(7): Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, Birnbaum ML, Kane JM, Leucht S. Efficacy of 42 Pharmacologic Cotreatment Strategies Added to Antipsychotic Monotherapy in Schizophrenia: Systematic Overview and Quality Appraisal of the Meta-analytic Evidence. JAMA psychiatry Jul;74(7): Barnes TRE, Leeson VC, Paton C, Costelloe C, Simon J, Kiss N, et al. Antidepressant Controlled Trial For Negative Symptoms In Schizophrenia (ACTIONS): a double-blind, placebo-controlled, randomised clinical trial. Health Technol Assess Apr;20(29): Singh SP, Singh V, Kar N, Chan K. Efficacy of antidepressants in treating the negative symptoms of chronic schizophrenia: meta-analysis. Br J Psychiatry Sep;197(3): Citrome L. Cariprazine for acute and maintenance treatment of adults with schizophrenia: an evidence-based review and place in therapy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018;14: Durgam S, Earley W, Li R, Li D, Lu K, Laszlovszky I, et al. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr Res Oct;176(2 3): Lieberman J. Dopamine Partial Agonists. CNS Drugs Apr 1;18: Kane JM, Zukin S, Wang Y, Lu K, Ruth A, Nagy K, et al. Efficacy and Safety of Cariprazine in Acute Exacerbation of Schizophrenia: Results From an International, Phase III Clinical Trial. J Clin Psychopharmacol Aug;35(4): Durgam S, Cutler AJ, Lu K, Migliore R, Ruth A, Laszlovszky I, et al. Cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: a fixed-dose, phase 3, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial. J Clin Psychiatry Dec;76(12):e Németh G, Laszlovszky I, Czobor P, Szalai E, Szatmári B, Harsányi J, et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet (London, England) Mar;389(10074): Correll CU, Potkin SG, Zhong Y, Harsányi J, Szatmári B, Earley W. Long-Term Remission With Cariprazine Treatment in Patients With Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Relapse Prevention Trial. J Clin Psychiatry Jan;80(2). 44. Correll CU, Jain R, Meyer JM, Periclou A, Carrothers T, Barabássy Á, et al. Relationship between the timing of relapse and plasma drug levels following discontinuation of cariprazine treatment in patients with schizophrenia: indirect comparison with other second-generation antipsychotics after treatment discontinuation. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15: Durgam S, Greenberg WM, Li D, Lu K, Laszlovszky I, Nemeth G, et al. Safety and tolerability of cariprazine in the long-term treatment of schizophrenia: results from a 48-week, single-arm, open-label extension study. Psychopharmacology (Berl) [Internet]. 2016/11/ Jan;234(2): Available from: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ Rancāns E, Barabássy Á, Sebe B, Skrivele I, Dombi ZB, György N. The efficacy and safety of cariprazine in schizophrenia patients with insufficient effectiveness of previous antipsychotic therapy: A Latvian observational study. In: EPA 2020 Poster presentation EPV Noslēgumā Atsauces Raine T et al. Oxford handbook for the foundation programme. 3rd. Ed. Oxford: Oxford University Press; p. Correll CU, Schooler NR. Negative Symptoms in Schizophrenia: A Review and Clinical Guide for Recognition, Assessment, and Treatment. Neuropsychiatr Dis Treat [Internet] Feb 21;16: Available from: gov/ Sadock, Benjamin J. et al. Kaplan & Sadock s synopsis of psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. 11th ed. Pataki C., editor. Philadelphia: Wolters Kluwer; Tērauds E, Rancāns E u. c. Šizofrēnijas diagnostikas un ārstēšanas vadlīnijas Lin C-H, Lane H-Y. Early Identification and Intervention of Schizophrenia: Insight From Hypotheses of Glutamate Dysfunction and Oxidative Stress. Front psychiatry [Internet] Feb 27;10:93. Available from: gov/ Tērauds E. Klīniskais algoritms atkārtotas šizofrēnijas epizodes atpazīšana, vadīšana un ārstēšana [Internet]. Slimību Profilakses un Kontroles Centrs Available from: upload/profesionāļiem/kliniskie algoritmi un pacientu celi/gariga veseliba/algoritmi/17.sch_alg_2_atkart_sch.pdf Slimību profilakses un kontroles centrs. Veselības statistikas datubāze [Internet] Available from: statistika-un-petijumi/statistika/veselibas-aprupes-statistika1(skat ) Galderisi S, Mucci A, Buchanan RW, Arango C. Negative symptoms of schizophrenia: new developments and unanswered research questions. The lancet Psychiatry Aug;5(8): Fervaha G, Foussias G, Agid O, Remington G. Impact of primary negative symptoms on functional outcomes in schizophrenia. Eur Psychiatry Sep;29(7): Couture SM, Granholm EL, Fish SC. A path model investigation of neurocognition, theory of mind, social competence, negative symptoms and real-world functioning in schizophrenia. Schizophr Res [Internet]. 2010/10/ Feb;125(2 3): Available from: Wander C. Schizophrenia: Opportunities to Improve Outcomes and Reduce Economic Burden Through Managed Care. Am J Manag Care [Internet]. 2020; Available from: ajmc Chong HY, Teoh SL, Wu DB-C, Kotirum S, Chiou C-F, Chaiyakunapruk N. Global economic burden of schizophrenia: a systematic review. Neuropsychiatr Dis Treat [Internet] Feb 16;12: Available from: gov/ Marder SR, Galderisi S. The current conceptualization of negative symptoms in schizophrenia. World Psychiatry [Internet] Feb;16(1): Available from: gov/ Stahl S. Stahl s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Ed. Cambridge University Press; Guzman F. The four Dopamine pathways relevant to pharmacology [Internet]. Psychopharmacology Institute Available from: the-four-dopamine-pathways-relevant-to-antipsychoticspharmacology-2096 Cornett EM, Novitch M, Kaye AD, Kata V, Kaye AM. Medication-Induced Tardive Dyskinesia: A Review and Update. Ochsner J [Internet]. 2017;17(2): Available from: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ Yang AC, Tsai S-J. New Targets for Schizophrenia Treatment jūlijs/augusts 7
8 Ja sizofrenija ielauzas dzive, Reagila var mainit dzives stastu REAGILA arste sizofrenijas pozitivos un negativos simptomus1-5 Lietojot REAGILA pacientiem ar dominejosiem negativiem simptomiem, novero negativo simptomu un pacientu funkcionalo speju uzlabosanos5 CARIPRAZINE SATSINATS ZALU APRAKSTS Zii!u nosaukums: Reagila (karipraztns) 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg cietas kapsulas. AT kods: NO5AX15. Terapeitiskas indikacijas: Reagila ir indiceta sizofrenijas arstesanai pieaugusajiem. Devas: leteicama karipraztna sakuma deva ir 1,5 mg vienu reizi diena. Pee tam devu var leni palielinat ar 1,5 mg pieaugumu ITdz maksimalai devai 6 mg diena, ja nepieciesams. Ta ka karipraztna un ta akttvo metabolttu pusperiods ir gars, devas izmair;ias plazma netiks pilntba atspogu!otas vairakas nede!as. Kontrindikacijas: Paaugstinata juttba pret akttvo vielu vai jebkuru paltgvielu, vienlai kus lietosana ar spectgiem vai videji spectgiem CYP3A4 inhibitoriem vai induktoriem. Tpasi bridinajumi: PiesardzTba lietosana: pasnavniecisku domu vai rtctbas gadtju ma; tiem, kuriem ir nosliece vai jau ir akattzijas simptomi; pacien tiem ar Parkinsona slimtbu; pacientiem ar insulta riska faktoriem; pacientiem ar krampjiem anamneze, kardiovaskularie traucejumi (asinsspiediena izmainas, QT intervala pagarinasanas, venozas trombembolijas risks),' cukura diabets. Ja atttstas tardtvas diski nezijas paztmes un simptomi, jaapsver ta lietosanas partrauksana. Ja atttstas paztmes un simptomi, kas norada uz!aundabtgo neiro leptisko sindromu (1,.NS), vai ir stavoklis ar neizskaidrojamu augstu drudzi bez papildus LNS kltniskam izpausmem, nekavejoties japar trauc karipraztna lietosana. Pacientiem, kuriem atttstas ar kataraktu iespejami saisttti simptomi, jaiesaka veikt oftalmologisku izmekle sanu. Regulari jakontrole kermena masa. Nav ieteicams lietot ga dos vecakiem pacientiem ar demenci. 3 mg, 4,5 mg un 6 mg kap sulas satur AI0ra sarkano AC, kas var izraistt alergiskas reakcijas. Visbiezakas blakusparadibas: AkatTzija, ekstrapiramidalie simptomi, ermer;ia masas palielinasa nas, palielinata vai samazinata apettte, dislipidemija, miega trauce jumi, nemiers, sedacija, reibonis, neskaidra redze, tahikardija, hiper tensija, slikta d0sa, aizcietejumi, vemsana, palielinats aknu enztmu ITmenis, palielinats kreatintna fosfatazes ITmenis asints, nogurums. Lietosana nav ieteicama gr0tniectbas laika vai sievietem reproduktt va vecuma, neizmantojot efekttvus kontracepcijas ITdzeklus. Zales maz vai mereni ietekme speju vadtt transportltdzek!us un ap kalpot mehanismus. STkaka informacija par stm zalem ir pieejama Eiropas Za!u agenturas ttmek!a vietne un ATSAUCES: 1. Durgam S. Schizophr Res. 2014; 152: Durgam S. J Clin Psychiatry. 2015; 76: Kane JM. J Clin Psychopharmacol 2015; 35: Durgam S. Schizophr Res 2016;176: Nemeth Gy. Lancet 2017;389: Reklama ir paredzeta veselibas apropes specialistiem. RecepSu medikaments. Pirms izraksttsanas, I0dzu, iepaztstieties ar pilnu za!u aprakstu. Za!u blakusparadtbu gadtjuma zvaniet (24 h). Reklamas devejs: Gedeon Richter Pie. parstavniectba Latvija Reklamas izstrades datums: gada 20. augusts 8 GEDEON RICHTER
Diapositiva 1
Kognitīvo procesu izpēte klīniskajā psiholoģijā Jeļena Lučkina, Mg.psych., klīniskais psihologs PSIHOLOĢIJA... Zinātne, kas pēta cilvēka vai cilvēku grupas psihes un psihiskas darbības izcelsmi, attīstību
SīkākPowerPoint Template
ĢENĒTISKĀ TESTĒŠANA MEDICĪNĀ: MĒRĶI PAŠREIZĒJĀ SITUĀCIJA NĀKOTNES PERSPEKTĪVAS Jānis Kloviņš, PhD Latvijas Biomedicīnas pētījumu un studiju centrs ĢENĒTISKĀS TESTĒŠANAS IDEĀLS NOVĒRST SLIMĪBU Noteikt ģenētisko
SīkākDimensionālā pieeja Latvijas klīniskā personības testa izstrādē
Valsts pētījumu programmas BIOMEDICINE apakšprojektu par nozīmīgāko psihisko slimību un kognitīvās disfunkcijas radīto veselības problēmu izpēti un sloga samazināšanu 4. posma pārskata seminārs, 2017.
SīkākJuvenīls Idiopātisks Artrīts Versija DAŽĀDAS JIA FORMAS 2.1 Vai slimībai pastāv dažādas
https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/lv/intro Juvenīls Idiopātisks Artrīts Versija 2016 2. DAŽĀDAS JIA FORMAS 2.1 Vai slimībai pastāv dažādas formas? JIA pastāv dažādas formas. Tās parasti izdala,
SīkākVALSTS FINANSĒTI SOCIĀLIE PAKALPOJUMI
VALSTS FINANSĒTI SOCIĀLIE PAKALPOJUMI Ministru kabineta noteikumi Nr.279 Noteikumi par kārtību, kādā persona saņem sociālās rehabilitācijas pakalpojumus sociālās rehabilitācijas institūcijā, un prasībām
SīkākTestosterone Art. 31
II pielikums Zinātniskie secinājumi un pamatojums reģistrācijas apliecības nosacījumu izmaiņām, un detalizēts paskaidrojums par zinātniskā pamatojuma atšķirībām no PRAC rekomendācijām 33 Zinātniskie secinājumi
SīkākMicrosoft PowerPoint - IRASA APHP CONSENSUS UZ no ppt [Read-Only] [Compatibility Mode]
Primārs hiperparatireoidisms. Asimptomātisks hiperparatireoidisms. 4 th Consensus Statement: Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism Ingvars Rasa LOKMSA prezidents Mob.
SīkākPowerPoint Presentation
Mākslas terapijas muzejā programma personām ar demenci subjektīvās labizjūtas uzlabošanai Darba autors: Darba vadītāja: Darba konsultanti: Diāna Serga Rudīte Terehova, Mg.psych. Nana Žvitiašvili, Dr. habil.
SīkākMicrosoft Word - Doltard 60 mg tabl doc
B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 1 LIETOŠANAS INSTRUKCIJA: INFORMĀCIJA ZĀĻU LIETOTĀJAM Doltard 60 mg ilgstošās darbības tabletes Morphini sulfas Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. - Saglabājiet
SīkākProjekts
VARAKĻĀNU NOVADA PAŠVALDĪBA Reģ. Nr. 90000054750 Rīgas ielā 13, Varakļāni, Varakļānu novads, LV-4838, Latvija tālrunis / fakss 64860840, e-pasts: varaklani@varaklani.lv Swedbank konts Nr. LV25HABA0001402041751,
SīkākGadolinium containing contrast agents - EMEA/H/A-31/1437
III pielikums Grozījumi attiecīgos zāļu informācijas apakšpunktos un punktos Piezīme: Šie grozījumi attiecīgos zāļu informācijas punktos un apakšpunktos ir pārvērtēšanas procedūras gala iznākums. Zāļu
SīkākKas mums izdodas un ko darīsim tālāk?
Kas mums izdodas un ko darīsim tālāk? 08.06.2016. Kā notiek aprobācijas pētījums? Pētījumos balstītu piemēru radīšana (research based design) Piemēru un modeļu izstrāde Teorētiskais pamatojums un modelis
SīkākPowerPoint Presentation
K.Lankovska vecākā speciāliste veselības veicināšanas jautājumos Jelgavas sociālo lietu pārvalde Laba veselība palielina dzīves kvalitāti, stiprina ģimenes, veicina drošību, nabadzības samazināšanos un
SīkākCILVĒKS, NEVIS DIAGNOZE
CILVĒKS, NEVIS DIAGNOZE Garīga rakstura traucējumi (GRT) ir garīgās (intelektuālās) attīstības traucējumi vai psihiski traucējumi, kas ierobežo cilvēka spējas strādāt un pilnvērtīgi aprūpēt sevi. Tas var
SīkākMicrosoft Word - Terbisil 250mg tabl doc
LIETOŠANAS INSTRUKCIJA: INFORMĀCIJA ZĀĻU LIETOTĀJAM TERBISIL 250 mg tabletes (terbinafinum) Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to
SīkākMicrosoft PowerPoint - petnieciba2011iv.ppt
Pamatnostādnes pētījuma veikšanai un ziņojuma sagatavošanai Doc.I.Vīberga 2011.gads Sieviete ar grāmatu. Pablo Picasso. 1 Kas ir pētniecība? Zinātniskā pētniecība ir sistemātiska, kontrolēta, empīriska
SīkākPowerPoint Presentation
No profesijas standarta līdz reformai 2019. gada 16. martā. 19.03.2019 1 Reforma Sieviešu dzimtes vārds Pārkārtojums, pārveidojums, saglabājot galveno no līdzšinējā Pārmaiņa, pārkārtojums kādā sabiedrības
SīkākAPSTIPRINĀTS
APSTIPRINĀTS ar Izglītības un zinātnes ministrijas 2003. gada 3. jūnijs rīkojumu Nr. 262 PROFESIJAS STANDARTS Reģistrācijas numurs PS 0176 Profesija Psihologa asistents Kvalifikācijas līmenis 5 Nodarbinātības
SīkākZĀĻU APRAKSTS
ZĀĻU APRAKSTS 1 ZĀĻU APRAKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Metoclopramid Polpharma 10 mg/2 ml šķīdums injekcijām 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Metoklopramīda hidrohlorīds (Metoclopramidi hydrochloridum)
SīkākHIV infekcijas izplatība
Aktualitātes HIV profilaksē un ārstēšanā. Sociālo darbinieku iespējas. Seminārs sociālo dienestu darbiniekiem 2019. gada 25. aprīlis Inga Bulmistre «Baltijas HIV asociācija» Sagatavots sadarbībā ar GlaxoSmithKline
SīkākSocial Activities and Practices Institute 1 Victor Grigorovich Street, Sofia 1606, Bulgaria Phone: Kas ir
Kas ir interaktīvās studijas? Iztrādāja: Nelija Petrova-Dimitrova Uzdevums 1 Interaktīvās studijas ir mijiedarbība, nevis iedarbība! Uzdevums 2 Interaktīvo studiju pamatā ir grupas dinamika! Grupa ir apmācību
Sīkāk8. NODAĻA Kas ir depresija? Vistraģiskākais, ka Eli Lilly pat nenācās īstenot savu sākotnējo plānu un izplatīt fluoksetīnu kā medikamentu liekā svara
8. NODAĻA Kas ir depresija? Vistraģiskākais, ka Eli Lilly pat nenācās īstenot savu sākotnējo plānu un izplatīt fluoksetīnu kā medikamentu liekā svara samazināšanai, jo Prozac kļuva par dižpārdokli jau
SīkākMemantine ratiopharm, INN-memantine
I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS 1 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Memantine ratiopharm 10 mg apvalkotās tabletes Memantine ratiopharm 20 mg apvalkotās tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Memantine ratiopharm
SīkākPowerPoint Presentation
2018./2019.m.g. rezultāti un prioritātes 2019./2020.m.g. Daugavpils pilsētas Izglītības pārvaldes vadītāja Marina Isupova 09.07.2019. Mācību gada noslēgums vispārizglītojošo skolu 12.kl.absolventiem Ministru
SīkākMicrosoft Word - Dermovate cream ung
ZĀĻU APRAKSTS 1 ZĀĻU NOSAUKUMS Dermovate 0,5 mg/g krēms Dermovate 0,5 mg/g ziede 2 KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Aktīvā viela ir klobetazola propionāts (Clobetasolum). 1 g krēma vai ziedes satur
SīkākKā noteikt savu konstitucionālo tipu-tests. Katram cilvēkam ir sava unikālā došu (konstitucionālā) harmonija. Visbiežāk harmoniju izjauc dominējošās d
Kā noteikt savu konstitucionālo tipu-tests. Katram cilvēkam ir sava unikālā došu (konstitucionālā) harmonija. Visbiežāk harmoniju izjauc dominējošās došas pastiprināšanās. Ja jūs varēsiet noteikt cilvēka
SīkākAerius, INN-desloratadine
I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS 1 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Aerius 5 mg apvalkotās tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Tabletē ir 5 mg desloratadīna (desloratadine). Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:
Sīkākquestionnaire_for_the_module_2011_Latvia_LV
LATVIJAS REPUBLIKAS CENTRĀLĀ STATISTIKAS PĀRVALDE Lāčplēša iela 1, Rīga, LV-1301, fakss: 67366658, www.csb.gov.lv PERSONU AR ILGSTOŠĀM VESELĪBAS PROBLĒMĀM VAI DARBSPĒJAS IEROBEŽOJUMIEM NODARBINĀTĪBA Darbaspēka
SīkākKSS un sievietes
Sieviete ap 50 un + kardiologa praksē Dr. Sandis Sakne Paula Stradiņa KUS Latvijas Kardioloģijas Centrs Potenciālie riski sievietēm bīstamie mīti Kardiovaskulārais risks sievietēm ir zemāks nekā vīriešiem
Sīkāk2018 Finanšu pārskats
2018 2 Neatkarīga revidenta ziņojums akcionāram Ziņojums par finanšu pārskatu revīziju Atzinums Mēs esam veikuši (Sabiedrība) finanšu pārskatu, kas ietver atsevišķu ziņojumu par finansiālo stāvokli 2018.
SīkākPowerPoint Presentation
ATBALSTA CENTRS VISIEM KURUS SKAR HIV/AIDS HIV infekcija apdraudoša aktualitāte LV. Ārstēšanās pieejamības veicināšana sociāli atstumtajām riska grupām RD LD konference Rīgas pilsētas pašvaldības sociālā
SīkākTicejumi par akmeņiem
Ticējumi par minerāliem V. Segliņš Ametists Ametists ir viens no pazīstamākajiem kvarca paveidiem. Tiek uzskatīts, ka tas: Sargā no burvestībām. Mazina tieksmi pēc alkohola. Palīdz pie sāpēm. Mīlētāju
SīkākKŪDRAS ĪPAŠĪBU PĒTĪJUMI DAŽĀDI IETEKMĒTAJĀS LAUGAS PURVA TERITORIJĀS
KŪDRAS ĪPAŠĪBU IZMAIŅAS DABAS APSTĀKĻU UN CILVĒKA DARBĪBAS IETEKMES REZULTĀTĀ Laimdota KALNIŅA 1,5, Jānis Dreimanis 1, Ilze OZOLA 2, Elīza PLATPĪRE 1,2, ReInis BITENIEKS 1, Inārs DREIMANIS 3, Ingrīda KRĪGERE
Sīkāk2. pielikums Rīgas Stradiņa universitātes Kvalitātes rokasgrāmatai Aktualizēta gada 26. jūnija Senāta sēdē, protokols Nr. 2-1/ RĪGAS STR
2. pielikums Rīgas Stradiņa universitātes Kvalitātes rokasgrāmatai RĪGAS STRADIŅA UNIVERSITĀTES PAKĻAUTĪBU STRUKTŪRSHĒMA Satversmes sapulce Akadēmiskā šķirējtiesa Senāts Rektors* Studējošo pašpārvalde
Sīkāk2019 QA_Final LV
2019. gada ex-ante iemaksas Vienotajā noregulējuma fondā (VNF) Jautājumi un atbildes Vispārēja informācija par aprēķinu metodoloģiju 1. Kāpēc salīdzinājumā ar pagājušo gadu ir mainījusies aprēķinu metode,
SīkākAlkohola lietošanas ietekme uz latviešu dabisko pieaugumu Biedrība «Latvietis» Rīga 2009
Alkohola lietošanas ietekme uz latviešu dabisko pieaugumu Biedrība «Latvietis» Rīga 2009 Satura rādītājs Anotācija...3 Projekta mērķi...3 1. Statistikas dati...3 2. Informācijas analize...7 2.1. Alkohola
SīkākLatvijas Universitātes 74. zinātniskā konference
Klimats skolēnu zinātniski pētnieciskajos darbos: idejas un risinājumi, meklējumi un atradumi Mg. geogr. Andris Ģērmanis, Rīgas Valsts 2. ģimnāzija Klimats no A līdz Z, Latvijas Universitāte, 26.02.2016.
SīkākESF projekts «Atbalsta sistēmas pilnveide bērniem ar saskarsmes grūtībām, uzvedības traucējumiem un vardarbību ģimenē» Konsultatīvā nodaļa
ESF projekts «Atbalsta sistēmas pilnveide bērniem ar saskarsmes grūtībām, uzvedības traucējumiem un vardarbību ģimenē» Konsultatīvā nodaļa 23.11.2016. Inga Millere Konsultatīvās nodaļas vadītāja Konsultatīvās
SīkākEuropean Commission
EIROPAS KOMISIJA PAZIŅOJUMS PRESEI Briselē, 2013. gada 3. maijā 2013. gada pavasara prognoze ES ekonomika lēnām atlabst no ieilgušas lejupslīdes Pēc ekonomikas lejupslīdes, kas bija raksturīga 2012. gadam,
SīkākExjade, INN-deferasirox
I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS 1 Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot
SīkākVZA reģ
ZĀĻU APRAKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Actovegin 200 mg/5 ml šķīdums injekcijām 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra 5 ml ampula satur 200 mg žāvētu deproteinizētu teļu asiņu serumu (Deproteinized
SīkākKONSTITUCIONĀLĀS TIESĪBAS
Studiju kursa nosaukums KONSTITUCIONĀLĀS TIESĪBAS Apjoms Apjoms kredītpunktos/ ECTS) 3/ 4,5 120 (stundās) Priekšzināšanas Latvijas valsts un tiesību vēsture, Valsts un tiesību teorija Zinātņu nozare Tiesību
SīkākSpēkā no Mārupes novada Dome SAISTOŠIE NOTEIKUMI Nr. 4/2013 Mārupē Apstiprināti ar Mārupes novada Domes gada 24. aprīļa sēdes Nr.7,
Spēkā no 11.06.2013. Mārupes novada Dome SAISTOŠIE NOTEIKUMI Nr. 4/2013 Mārupē Apstiprināti ar Mārupes novada Domes 2013. gada 24. aprīļa sēdes Nr.7, lēmumu Nr.15 Par aprūpes mājās pakalpojumu Mārupes
SīkākNORAKSTS Lieta Nr.A (A /23) ADMINISTRATĪVĀ RAJONA TIESA RĪGAS TIESU NAMS SPRIEDUMS LATVIJAS TAUTAS VĀRDĀ Rīgā 2013.gada 1.oktobrī Admi
NORAKSTS Lieta Nr.A420360912 (A00958-13/23) ADMINISTRATĪVĀ RAJONA TIESA RĪGAS TIESU NAMS SPRIEDUMS LATVIJAS TAUTAS VĀRDĀ Rīgā 2013.gada 1.oktobrī Administratīvā rajona tiesa šādā sastāvā: tiesnese Rudīte
Sīkāk8
7. Obligātās veselības pārbaudes kartes aizpildīšanas kārtība ēdināšanas pakalpojumu nozarē Nosūtot nodarbinātos uz obligātajām veselības pārbaudēm, darba devējs var pārliecināties par nodarbināto veselības
SīkākParex index - uzņēmēju aptaujas atskaite
PAREX INDEX LATVIJAS UZŅĒMĒJU APTAUJAS ATSKAITE 2008. gada jūnijs Tirgus un sabiedriskās domas pētījumu centrs tirgus un sabiedriskās domas pētījumu centrs market and public opinion research centre SATURA
SīkākLIETOŠANAS INSTRUKCIJA: INFORMĀCIJA ZĀĻU LIETOTĀJAM
LIETOŠANAS INSTRUKCIJA: INFORMĀCIJA ZĀĻU LIETOTĀJAM Glurenorm 30 mg tabletes Gliquidone Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs
SīkākAprūpe un atbalsts, ja domājams, ka kāds pavada pēdējās savas dzīves dienas Informācija, lai palīdzētu Jums izprast, kas parasti notiek un kā mēs pārv
Aprūpe un atbalsts, ja domājams, ka kāds pavada pēdējās savas dzīves dienas Informācija, lai palīdzētu Jums izprast, kas parasti notiek un kā mēs pārvaldām aprūpi, ja uzskatāms, ka kāds pavada savas dzīves
SīkākAPSTIPRINĀTS Gulbenes novada domes 2011.gada 24.februāra domes sēdē Nr.2, 19. GROZĪJUMI Gulbenes novada domes 2013.gada 28.marta domes sēdē Nr.4, 31.
APSTIPRINĀTS Gulbenes novada domes 2011.gada 24.februāra domes sēdē Nr.2, 19. GROZĪJUMI Gulbenes novada domes 2013.gada 28.marta domes sēdē Nr.4, 31. Gulbenes novada dome SVEĶU INTERNĀTPAMATSKOLA Reģ.Nr.
SīkākRiski: identificēšana un mērīšana
Risku vadība apdrošināšanā Risku identificēšana un mērīšana Jolanta Krastiņa, FAA Latvijas Aktuāru Asociācija 01.12.2011 Saturs Ievads risku vadībā mērķis, ERM, risku vadības process Risku identifikācija
SīkākAvision
Bauskas novada pašvaldības pirmsskolas izglītības iestādes Zīlīte NOLIKUMS 2017.gada 31.augustā Bauskā Nr.43 (prot.nr. 5, 5.punkts) Izdots saskaņā ar Izglītības likuma 22.panta pirmo daļu, Vispārējās izglītības
SīkākApstiprināts Latvijas farmaceitu biedrības valdes gada 30. maija sēdē, prot. Nr. 17 Ar grozījumiem līdz LFB valdes sēdei gada 18. oktobrī,
Apstiprināts Latvijas farmaceitu biedrības valdes 2012. gada 30. maija sēdē, prot. Nr. 17 Ar grozījumiem līdz LFB valdes sēdei 2018. gada 18. oktobrī, prot. Nr. 9 Dokumenta mērķis: Dokumentā aprakstīti
SīkākKo mēs vēlētos, lai speciālisti zinātu par bērnu ar AST uzvedības problēmām?
Problēmizraisoša uzvedība. Cēloņsakarību meklējumos 2018.gada 13.novembrī Līga Bērziņa Latvijas Autisma apvienība Stāsts nr 1 Ir bērni, kuri nonāk izglītības iestādēs, nezinot: kas ir droša distance, kas
SīkākEIROPAS KOMISIJA Briselē, C(2015) 6787 final KOMISIJAS LĒMUMS ( ) par lielo projektu Paula Stradiņa slimnīcas būve A1, kas ir daļa n
EIROPAS KOMISIJA Briselē, 30.9.2015 C(2015) 6787 final KOMISIJAS LĒMUMS (30.9.2015) par lielo projektu Paula Stradiņa slimnīcas būve A1, kas ir daļa no Eiropas Reģionālās attīstības fonda un Kohēzijas
SīkākApstiprināts
APSTIPRINĀTS Gulbenes novada pašvaldības domes 2018. gada 28. jūnija sēdē, Protokols Nr.12, 7 Gulbenes 1. pirmsskolas izglītības iestādes NOLIKUMS Gulbenē Izdots saskaņā ar Izglītības likuma 22.panta pirmo
SīkākPowerPoint Presentation
IEGULDĪJUMS TAVĀ NĀKOTNĒ Sociālās rehabilitācijas un institūcijām alternatīvu sociālās aprūpes pakalpojumu attīstība reģionos otrās kārtas otrā apakškārta 2011.gada maijs Nodarbinātības valsts aģentūras
SīkākP R O J E K T S v
APSTIPRINĀTS ar Ādažu novada domes 23.08.2016. sēdes lēmumu (protokols Nr.13 4) 2016.gada 23.augustā NOLIKUMS Ādažu novadā Nr.14 Ādažu vidusskolas nolikums Izdots saskaņā ar Izglītības likuma 15.panta
SīkākMasu plānošanas pamati. Tēma 6
Tēma #6 MEDIJU PLĀNOŠANAS PROCESS. Konstantīns Kuzikovs RISEBAA 2015 Sākotnējo datu izpēte Mediju plānošanas uzdevumu un mērķu formulēšana Mediju plāna izstrāde Brīfs/ galvenās veicamā darba vadlīnijas
SīkākAroda veselība, drošība un vides aizsardzība - tiesību zinātnes tālmācības studiju kurss
Studiju kursa nosaukums ARODA VESELĪBA, DROŠĪBA UN VIDES AIZSARDZĪBA Kredītpunkti 2 Apjoms (stundās) 80 Priekšzināšanas (Studiju kursu nosaukumi) Ķīmija, fizika, bioloģija vidusskolas kursa apjomā Zinātņu
SīkākMicrosoft Word - singulair_annexI_III_lv
I. PIELIKUMS ZĀĻU NOSAUKUMI, ZĀĻU FORMA(S), STIPRUMS(-I), LIETOŠANAS VEIDS(-I), PIETEIKUMA IESNIEDZĒJS(-I) UN REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS(-U) ĪPAŠNIEKS(-I) DALĪBVALSTĪS 1 Dalībvalsts Reģistrācijas apliecības
SīkākPowerPoint Presentation
Mācīšanās Virtuālajā Realitātē P O T E N C I Ā L S I N O VAT Ī VĀ M M Ā C Ī B U S T R AT Ē Ģ I J Ā M UN M Ā C Ī B U M Ē R Ķ U S A S N I E G Š A N A I L a n a D r e i m a n e KUR SĀKSIM? KĀPĒC VR MĀCĪBU
SīkākLATVIJAS REPUBLIKAS AIZSARDZĪBAS MINISTRIJA NACIONĀLO BRUŅOTO SPĒKU KIBERAIZSADZĪBAS VIENĪBAS (KAV) KONCEPCIJA Rīga 2013
LATVIJAS REPUBLIKAS AIZSARDZĪBAS MINISTRIJA NACIONĀLO BRUŅOTO SPĒKU KIBERAIZSADZĪBAS VIENĪBAS (KAV) KONCEPCIJA Rīga 2013 Ievads Saskaņā ar Nacionālās drošības koncepciju viens no aktuālākajiem nacionālās
SīkākLimenradis-07.indd
5 Lai cik laba būtu veselības aprūpe, tā neizārstēs absolūti slimu sabiedrību. Krišnamurti GARĪGĀS SLIMĪBAS LIELBRITĀNIJĀ UN AMERIKAS SAVIENOTAJĀS VALSTĪS Bērnu garīgās veselības tēma tagad bieži parādās
SīkākRanexa, INN-ranolazine
I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS 1 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ranexa 375 mg ilgstošās darbības tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 375 mg ranolazīna (ranolazine) Pilnu palīgvielu sarakstu
SīkākEs esmu vadītājs –> es esmu profesionāls vadītājs
BRABANTIA LATVIA DARBINIEKU IEKŠĒJĀ MĀCĪBU UN ATTĪSTĪBAS SISTĒMA EVA NOLENDORFA 2019 MĒS ESAM DAĻA NO RISINĀJUMA, NEVIS DAĻA NO PROBLĒMAS SPĒJ SASNIEGT 112 KM/H Attīstības programmas vai sistēmas ieviešana
SīkākA9R1q9nsan_v63m4l_2ow.tmp
Studiju programmas raksturojums 2015./2016. a 1. uzdevumi. Programm Studiju programmas. 1. Sagatavot. 2. N. 3. N 1 2. 4. V. 5., balstoties noteikt izm Studiju programmas uzdevumi. 1.. 2. V ir. 3. Nodro.
SīkākSIA Rīgas veselības centrs zvērināta revidenta nepārbaudīts starpperiodu pārskats par gada sešiem mēnešiem 2018
SIA Rīgas veselības centrs zvērināta revidenta nepārbaudīts starpperiodu pārskats par 2018. gada sešiem mēnešiem 2018 Peļņas vai zaudējumu aprēķins no 2018. gada 1. janvāra līdz 2018. gada 30. jūnijam
SīkākIzglitiba musdienigai lietpratibai ZO
ZANE OLIŅA, mācību satura ieviešanas vadītāja, Skola2030 1 Projekta mērķis Aprobēt, pilnveidot, pēctecīgi ieviest vispārējās izglītības saturu un pieeju mācīšanai, kas skolēnos attīstītu dzīvei 21. gadsimtā
SīkākPowerPoint Presentation
Snieguma ietvara mehānisms un snieguma rezerve Regulas Nr. 1303/2013 nosacījumi Katram prioritārajam virzienam nepieciešams veidot snieguma ietvaru, kurā iekļaujami iznākuma un finanšu rādītāji. Regula
SīkākLatvijas Universitātes Studentu padome Reģ. Nr Raiņa bulvāris , LV-1586, Rīga, Latvija Tālrunis , Fakss , E-pasts: l
Latvijas Universitātes Studentu padome Reģ. Nr.40008009084 Raiņa bulvāris 19-144, LV-1586, Rīga, Latvija Tālrunis 67034317, Fakss 67034316, E-pasts: lusp@lusp.lv APSTIPRINĀTS 22.02.2010. Latvijas Universitātes
SīkākPowerPoint Presentation
Valsts darba inspekcijas un Valsts izglītības satura centra organizētais seminārs Droša un veselīga izglītības iestāde no zināšanām uz paradumiem Biežākie darba vides riska faktori izglītības iestādēs
SīkākLATVIJAS REPUBLIKA JĒKABPILS NOVADA PAŠVALDĪBA Rīgas ielā 150a, Jēkabpilī, LV Reģ.Nr , Tālr ; fakss ; e-pasts novad
LATVIJAS REPUBLIKA JĒKABPILS NOVADA PAŠVALDĪBA Rīgas ielā 150a, Jēkabpilī, LV-5202. Reģ.Nr. 90009116789, Tālr. 65220730; fakss 65220731; e-pasts novads@jekabpilsnovads.lv Jēkabpilī 2010.gada 26.augustā
SīkākKonsolidēts uz SMILTENES NOVADA DOME Reģ. Nr , Dārza ielā 3, Smiltenē, Smiltenes novadā, LV-4729 tālr.: , fakss: 64707
SMILTENES NOVADA DOME Reģ. Nr. 90009067337, Dārza ielā 3, Smiltenē, Smiltenes novadā, LV-4729 tālr.: 64774844, fakss: 64707583, e-pasts: dome@smiltene.lv 2011.gada 31.martā Smiltenē Apstiprināts Smiltenes
SīkākApstiprināts
Mālpils novada dome Mālpils novada pirmsskolas izglītības iestāde Māllēpīte Reģ. Nr. 4301901951 Jaunā ielā 3, Mālpilī, Mālpils novadā, LV 2152 Tālrunis/fakss 67925069, 67925252, e-pasts piimalp@tvnet.lv
SīkākPowerPoint prezentācija
VALSTS PĀRBAUDĪJUMU NORISE 2017./2018.MĀCĪBU GADĀ Juta Upīte, Siguldas Valsts ģimnāzijas direktora vietniece juta.upite@svg.lv 2017 NOTEIKUMI PAR VALSTS PAMATIZGLĪTĪBAS STANDARTU (MK Nr.468) 23. Valsts
SīkākAtvieglojumi personām ar I invaliditātes grupu Nr. Normatīvais akts Atvieglojumi personām ar invaliditāti gada 4.augustā Ministru kabineta not
Atvieglojumi personām ar I invaliditātes grupu Nr. Normatīvais akts Atvieglojumi personām ar invaliditāti 1. 2009.gada 4.augustā Ministru kabineta noteikumi Personām ar I invaliditātes Nr.872 Noteikumi
SīkākValsts bioloģijas olimpiāde klase Teorētiskie uzdevumi Dalībnieka kods 1. uzdevums (10 p) Sportistu energoapgādi limitējošais faktors vienmēr
1. uzdevums (10 p) Sportistu energoapgādi limitējošais faktors vienmēr ir ogļhidrāti neatkarīgi no tā, cik lieli ir tauku uzkrājumi ķermenī. Uzkrātās ogļhidrātu rezerves ir visai ierobežotas: aknās vidēji
SīkākMicrosoft Word _Pamatjoma.doc
Ogres sākumskola ATTĪSTĪBAS PLĀNS 2014. 2017. gadam Skolas attīstības prioritātes 2014.- 2017.gadam 2014./2015.m.g. 2015./2016.m.g. 2016./2017.m.g. Mācību saturs Pamatzināšanu kodola izveide izglītojamiem
SīkākProfesionālās pilnveides seminārs Strādā vesels» Darba aizsardzības jautājumu ekonomiskā puse Ivars Vanadziņš, Dr.med., Darba drošības un vides veselī
Profesionālās pilnveides seminārs Strādā vesels» Darba aizsardzības jautājumu ekonomiskā puse Ivars Vanadziņš, Dr.med., Darba drošības un vides veselības institūts, Rīgas Stradiņa universitāte Kontakti:
SīkākApstiprināts
SIGULDAS NOVADA PAŠVALDĪBAS DOME Reģistrācijas Nr.LV 90000048152, Pils iela 16, Sigulda, Siguldas novads, LV-2150 tālrunis: 67970844, e-pasts: pasvaldiba@sigulda.lv www.sigulda.lv Siguldā NOLIKUMS Nr.6/2017
SīkākIzskatīts SIA Rīgas veselības centrs 2018.gada 30.novembra valdes sēdē (protokols Nr.38) SIA Rīgas veselības centrs zvērināta revidenta nepārbaudīts s
Izskatīts SIA Rīgas veselības centrs 2018.gada 30.novembra valdes sēdē (protokols Nr.38) SIA Rīgas veselības centrs zvērināta revidenta nepārbaudīts starpperiodu pārskats par 2018. gada deviņiem mēnešiem
Sīkāk1
Zāļu apraksts 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Telmisartan-ratiopharm 40 mg tabletes Telmisartan-ratiopharm 80 mg tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra tablete satur 40 mg telmisartāna (telmisartanum).
SīkākPROFESIJAS STANDARTS
APSTIPRINĀTS ar Izglītības un zinātnes ministrijas 2002. gada 14. novembra rīkojumu Nr. 642 PROFESIJAS STANDARTS Reģistrācijas numurs PS 0134 Profesija Sociālais rehabilitētājs Kvalifikācijas līmenis 4
SīkākPowerPoint Presentation
Vērtības cilvēka dzīvē. Pētniecība. Praktiskais pielietojums profesionālajā darbībā. Sintija Vaska Bc.psych. Pētnieciskās intereses Petroviča, S. (2016). Vērtību saistība ar izdegšanu palīdzošo profesiju
SīkākMicrosoft Word - kn817p3.doc
Vides ministrijas iesniegtajā redakcijā 3.pielikums Ministru kabineta 2008.gada 30.septembra noteikumiem Nr.817 Projekta iesnieguma veidlapa Eiropas Reģionālās attīstības fonda projekta iesnieguma veidlapa
SīkākSaturs Sākums Beigas Atpakaļ Aizvērt Pilns ekrāns 1 DAUGAVPILS UNIVERSITĀTE Dabaszinātņu un matemātikas fakultāte Matemātikas katedra Bakalaura studij
1 DAUGAVPILS UNIVERSITĀTE Dabaszinātņu un matemātikas fakultāte Matemātikas katedra Bakalaura studiju programma Matemātika Studiju kurss Lineārā algebra I 5.lekcija Docētājs: Dr. P. Daugulis 2012./2013.studiju
SīkākKANDAVAS NOVADA DOME KANDAVAS NOVADA IZGLĪTĪBAS PĀRVALDE ZEMĪTES PAMATSKOLA Pils, Zemīte, Zemītes pagasts, Kandavas novads, LV Reģ. Nr
KANDAVAS NOVADA DOME KANDAVAS NOVADA IZGLĪTĪBAS PĀRVALDE ZEMĪTES PAMATSKOLA Pils, Zemīte, Zemītes pagasts, Kandavas novads, LV - 3135 Reģ. Nr. 90009930116, Tālrunis 63155356, fakss 631 55356, e-pasts:
SīkākBild 1
Kā plānot naudas plūsmu un nākotnes finanšu situāciju Jānis Kļimenkovs 12.03.2015. Apskatāmie temati: Kāpēc jāplāno naudas plūsma Bilance, PZA, Naudas plūsma Kur visbiežāk pazūd nauda? Kā veidojas naudas
SīkākMicrosoft Word - Ibustar doc
ZĀĻU APRAKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ibustar 400 mg apvalkotās tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Apvalkotajā tabletē ir 400 mg ibuprofēna (Ibuprofenum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā
SīkākPowerPoint Presentation
Biznesa plāna sagatavošana, nauda plūsmas plānošana IZGĀZIES PLĀNS? Biznesa plāns Kāpēc ir vajadzīgs biznesa plāns? - lai finansētājs (banka) spētu izvērtēt riskus saimnieciskās darbības attīstībā; -
SīkākAtvieglojumi personām ar II invaliditātes grupu Nr. Normatīvais akts Atvieglojumi personām ar invaliditāti gada 4.augustā Ministru kabineta no
Atvieglojumi personām ar II invaliditātes grupu Nr. Normatīvais akts Atvieglojumi personām ar invaliditāti 1. 2009.gada 4.augustā Ministru kabineta noteikumi Personām ar II invaliditātes Nr.872 Noteikumi
SīkākState of Health in the EU Latvija Valsts veselības pārskats 2017 European on Health Systems and Policies a partnership hosted by WHO
State of Health in the EU Valsts veselības pārskats 2017 European on Health Systems and Policies a partnership hosted by WHO Valstu profilu sērija Valstu profili ir kodolīgs, politikas veidošanai svarīgs
SīkākESIF finanšu instrumenti attīstībai Eiropas Lauksaimniecības fonds lauku attīstībai Finanšu instrumenti
ESIF finanšu instrumenti attīstībai Eiropas Lauksaimniecības fonds lauku attīstībai Eiropas Lauksaimniecības fonda lauku attīstībai līdzfinansētie finanšu instrumenti ir ilgtspējīgs un efektīvs veids,
SīkākPowerPoint Presentation
Lauksaimniecības sektoru ekonomiskā analīze Latvijā SIA «Latvijas Lauku konsultāciju un izglītības centrs» Ekonomikas nodaļa 2016 Atsevišķu produktu vērtības dinamika 2010.-2015.gados (bāzes cenās, milj.
SīkākLatvijas Republika Daugavas iela 29, Mārupe, Mārupes novads, LV tālrunis: , fakss: , e-pasts:
Latvijas Republika Daugavas iela 29, Mārupe, Mārupes novads, LV - 2167 tālrunis: 67934695, fakss: 67149858, e-pasts: marupe.info@marupe.lv, www.marupe.lv Mārupes novada Dome SAISTOŠIE NOTEIKUMI Nr. 18/2009
SīkākBaltic HIV Association
- 2014.gada pārskats 12/03/2015 Inga Upmace, Valdes priekšsēdētāja Dibināta 2010.gadā Reģ. Nr.40008153882 Fakti par biedrību Jurid. adrese Druvienas iela 36-144, LV-1079 Valdes sastāvs E.Dompalma-Linuža,
SīkākBiznesa plāna novērtējums
[uzņēmuma nosaukums] biznesa plāns laika posmam no [gads] līdz [gads]. Ievads I. Biznesa plāna satura rādītājs II. Biznesa plāna īss kopsavilkums Esošais stāvoklis III. Vispārēja informācija par uzņēmumu
Sīkāk