REPRINTS Šizofrēnijas negatīvie simptomi un to ārstēšanas iespējas

REPRINTS Šizofrēnijas negatīvie simptomi un to ārstēšanas iespējas Elmārs Rancāns, Dr. med., psihiatrs, Rīgas Stradiņa Universitātes Psihiatrijas un narkoloģijas katedras vadītājs Baiba Rezgale, 2. gada rezidente psihiatrijā, Rīgas Stradiņa Universitātes Rezidentūras studiju fakultāte Ieva Everte, 3. gada rezidente psihiatrijā, Rīgas Stradiņa Universitātes Rezidentūras studiju fakultāte Kopsavilkums Šizofrēnija ir hroniska, smaga psihiska slimība, kas skar aptuveni 1% no vispārējās populācijas, viens no 25 galvenajiem invaliditātes cēloņiem visā pasaulē. Slimības negatīvie simptomi skar vairāk nekā pusi no šizofrēnijas pacientiem. Tie būtiski pasliktina dzīves kvalitāti, funkcionēšanu un darba spējas, tāpēc svarīgi tos savlaicīgi atpazīt un iespēju robežās nodrošināt atbilstošas intervences simptomu mazināšanai. Šī raksta mērķis ir sniegt ārstiem visaptverošu informāciju par šizofrēnijas negatīvo simptomu daudzveidīgajām pazīmēm un ārstēšanas iespējām. Ievads par šizofrēnijas problēmas nozīmīgumu Šizofrēnija ir hroniska, smaga psihiska slimība [1,2], tā ir viena no nopietnākajām psihiskajām slimībām, ar kuru slimo apmēram 1% (0,6 1,9%) iedzīvotāju visā pasaulē. [3 6] Saskaņā ar Slimību profilakses un kontroles centra datiem, Latvijā 2017. gada beigās psihisko traucējumu reģistrā kopumā reģistrēti 89668 pacienti, no tiem ar šizofrēniju, šizotipiskiem traucējumiem un murgiem (F2 grupa) reģistrēti 19746 pacienti, kas veido 1,01% no kopējā iedzīvotāju skaita. [7] Šizofrēnijas pacientiem ir novērojami uztveres, emociju, kognitīvie, domāšanas un uzvedības traucējumi. Slimības simptomi un to smagums variē katram pacientam, slimība parasti ir ilgstoša un norit smagi. [2,3,8] Pozitīvie simptomi ir pacientam līdz šim neraksturīgas uztveres vai domāšanas parādīšanās (piemēram, murgi, halucinācijas, dezorganizēta domāšana), negatīvie simptomi atspoguļo normālās funkcijas pazemināšanos vai neesamību, kas saistīta ar motivāciju, interesi (piemēram, gribas aktivitātes pazemināšanās, anhedonija, asocialitāte) vai ekspresiju (piemēram, blāvināts afekts, aloģija). [2,8] Negatīvie simptomi ir šizofrēnijas būtiska sastāvdaļa, kas pasliktina funkcionēšanu pacientiem ar šizofrēniskā spektra traucējumiem. [2,9,10] Negatīvie simptomi tiek novēroti bieži. Divi lieli šķērsgriezuma retrospektīvi pētījumi ar šizofrēnijas pacientiem (n>1000) ziņoja, ka vairāk nekā pusei no pētījuma dalībniekiem novēroja vismaz vienu negatīvo šizofrēnijas simptomu. [8] Cilvēkiem, kuri dzīvo ar šizofrēniju, bieži ir pazemināta dzīves kvalitāte (quality of life). Salīdzinot ar vispārējo populāciju, šizof- 1. attēls rēnijas pacienti biežāk ir bez pajumtes, bezdarbnieki vai dzīvo lielā nabadzībā. [11] Paredzētais dzīves ilgums šizofrēnijas pacientiem ir par 15 līdz 20 gadiem īsāks par vidējo mūža ilgumu populācijā, to nosaka daudzi riska faktori, piemēram, virssvars, palielināts kardiovaskulārais risks, cukura diabēts, garastāvokļa un kognitīvie traucējumi, hroniska obstruktīva plaušu slimība, u.c. [3,11] Šizofrēnija ir viens no 25 galvenajiem invaliditātes cēloņiem visā pasaulē. [12] Tas ir milzīgs veselības, sociālais un ekonomiskais slogs ne tikai pacientiem, bet arī ģimenēm, aprūpētājiem un plašākai sabiedrībai. [8,12] Nelīdzestība var palielināt recidīvu, rehospitalizācijas un paškaitējuma risku, kā rezultātā vēl vairāk samazinās dzīves kvalitāte, palielinās ekonomiskais slogs (tiešās Negatīvo simptomu klīniskās izpausmes. Tulkots no Correll et al., 2020. [2] 2020 jūlijs/augusts 1

un netiešās izmaksas). [11] Agrīnas šizofrēnijas diagnostikas un intervences stratēģija ir ļoti svarīga, jo pacientiem, kam agrīni uzsākta ārstēšana, ir labāka prognoze. [5] Šizofrēnijas pozitīvie simptomi tiek veiksmīgi ārstēti ar pieejamajiem antipsihotiskajiem medikamentiem, tomēr negatīvo simptomu veiksmīgas ārstēšanas iespējas ir ierobežotas. [2] Šizofrēnijas pamatsimptomi Šizofrēnijas un šizofrēnijas spektra traucējumiem izšķir četras galvenās simptomu grupas [2,4,13]: pozitīvie simptomi: halucinācijas/pseidohalucinācijas; murgi; psihiskie automātismi; katatonija; negatīvie simptomi (skat. 1. attēlu): notrulināts, blāvināts afekts (emocionāla indiference) samazināta spēja paust emocijas, piemēram, sejā, runā, žestos); aloģija runas nabadzība, kas izpaužas gan tās kvantitātē, gan spontanitātē; gribas aktivitātes pazemināšanās; anhedonija zudusi spēja izjust patīkamas emocijas; asocialitāte jeb sociāla norobežošanās samazināta sociāla aktivitāte, samazināta interese veidot ciešas attiecības ar citiem cilvēkiem; afektīvie simptomi: nomāktība, trauksme, spriedze; disforija, naidīgums; suicīdas tieksmes, suicīda rīcība; pasivitāte, adinamija; kognitīvie simptomi: uzmanības fiksācijas grūtības; atmiņas traucējumi; dīvaini, paraloģiski spriedumi; pazeminātas loģiskās domāšanas un abstrakcijas spējas. Negatīvo simptomu attīstību var veicināt gan šizofrēnijas spektra traucējumi, gan antipsihotisko medikamentu lietošana, gan daudzi citi faktori. [2] Lai ieskicētu faktorus, kas var veicināt negatīvo simptomu attīstību, svarīgi izprast pamata anatomiju un fizioloģiju. 2. attēlā attēloti galvenie dopamīnerģiskie ceļi. Mūsdienās ir publikācijas arī par citiem neiromediatoriem un mehānismiem, kas veicina šizofrēnijas simptomu attīstību, izpēte turpinās. [17] (skat. 4.attēlu). 2 jūlijs/augusts 2020 Negatīvo simptomu klasifikācija no vēsturiskās līdz mūsdienu pieejai Pirmā šizofrēnijas negatīvo simptomu konceptualizācija tika radīta un aprakstīta 19. gadsimta sākumā, kad J. Haslams (J. Haslam) aprakstīja psihisku slimību jauniem cilvēkiem, kurai raksturīgs notrulināts emocionālais jūtīgums un blāvs afekts. [13] E. Krepelīns (E. Kraepelin) aprakstīja priekšlaicīgās demences (dementia praecox) negatīvos simptomus emocionālo reakciju pavājināšanos, gribas pavājināšanos, emocionālo trulumu, kognitīvās aktivitātes pazemināšanos. [8,13] E. Bleilers (E. Bleuler) šizofrēnijas pacientus aprakstīja ar neizteiksmīgām sejām, vienaldzīgus pret apkārt notiekošo, 2. attēls bez vēlmes un iniciatīvas. [8] Bleilers afektīvo neizteiksmību un emocionālo blāvumu uzskatīja par šizofrēnijas pamatnosacījumiem, bet vienlaikus novērojamos halucinācijas, murgus un katatoniju definēja kā akūtus slimības paasinājuma simptomus. [13] Delejs un Denikers (Delay & Deniker) aprakstīja šizofrēnijas formu, kurai raksturīga adinamija un vienaldzība, pretstatā uzbudinājumam un murgiem. [8] Neskatoties uz ievērojamo uzmanību, kas saņemta šajos gados, diagnosticējot un ārstējot šizofrēniju, negatīvie simptomi ilgu laika posmu tika atstāti novārtā. 70. gados jaunu interesi par šiem simptomiem izrādīja Strauss (J. Strauss) un citi autori, kuri atkārtoti apstiprināja negatīvo simptomu pri- Dopamīnerģiskie ceļi. Adaptēts no Guzman F., Psychofarmacology institute, 2019. Mezolimbiskais ceļš (zilā krāsā). Anatomija: projekcija no ventrālās tegmentālās daļas uz nucleus accumbens. Fizioloģija: atbild par motivāciju, emocijām, atalgojuma sistēmas darbību. Palielināts dopamīna līmenis šajā ceļā veicina šizofrēnijas pozitīvo simptomu rašanos. D2 receptoru bloķēšana mezolimbiskajā ceļā: samazina psihotiskos simptomus; nomāc arī atalgojuma sistēmas darbību rodas līdzīgi simptomi negatīvajiem simptomiem apātija, anhedonija, motivācijas trūkums. [14,15] Mezokortikālais ceļš (sarkans). Anatomija: projekcija no ventrālās tegmentālās daļas uz prefrontālo garozu. Fizioloģija: atbild par kognitīvajām funkcijām, lēmumu pieņemšanu, emocijām, afektu. Mezokortikālā ceļa hipofunkcijai ir saistība ar šizofrēnijas negatīvajiem un kognitīvajiem simptomiem. [14,15] Nigrostriatālais ceļš (zaļš). Anatomija: projekcijas no substantia nigra uz striatum. Fizioloģija: mērķtiecīgu kustību veikšana. D2 receptoru pārmērīga bloķēšana šajā ceļā izraisa: ekstrapiramidālos simptomus (pseidoparkinsonismu); ilgstoša, spēcīga D2 bloķēšana var izraisīt tardīvo jeb vēlīno diskinēziju (košļāšana, mēles izbāšana, grimasēšana, ekstremitāšu patvaļīgas kustības, u.c.). [14 16] Tuberoinfundibulārais ceļš (oranžs). Anatomija: no hipotalāma uz infundibulum. Fizioloģija: Dopamīns nonāk infundibulum asinsritē, dopamīns supresē prolaktīna atbrīvošanos. D2 antagonisms veicina prolaktīna līmeņa paaugstināšanos, kas var veicināt amenoreju, galaktoreju, svara pieaugumu, seksuālu disfunkciju, samazinātu kaulu minerālo blīvumu. [14,15]

3. attēls Faktori, kas var izraisīt vai veicināt sekundārus negatīvus simptomus. Adaptēts no Correll et al. 2020. [2] mi vāji reaģē uz ārstēšanu. [20] Sekundārie negatīvie simptomi, kas var reaģēt uz ārstēšanu, rodas saistībā ar pozitīvajiem simptomiem, afektīvajiem simptomiem, medikamentu blakusparādībām, vides deprivāciju vai citiem ar ārstēšanu vai slimību saistītiem faktoriem. [2,8] Negatīvo simptomu terminoloģija māro un hronisko raksturu, vienlaikus uzskatot pozitīvos simptomus par nespecifisku pārejošu reakciju uz stresu vai bioloģiskiem cēloņiem. [13] Astoņdesmitajos gados T. Krovs (T. Crow) ierosināja dihotomisku pieeju šizofrēnijas klasifikācijai, viņš aprakstīja divus apakštipus: I tips, kam raksturīgi pozitīvi simptomi (halucinācijas un murgi), labvēlīga reakcija uz antipsihotiskajiem medikamentiem, labas kognitīvās spējas un pa lie lināts dopamīnerģisko D2 receptoru skaits; II tips, kam raksturīgi negatīvi simptomi (blāvs afekts, runas nabadzība un motivācijas zudums), vāja reakcija uz antipsihotiskajiem medikamentiem, kognitīvo funkciju pazemināšanās un neiroanatomiskas anomālijas. N. Andresens (N. Andreasen) aprakstīja arī šizofrēnijas pozitīvo, negatīvo un jaukto apakštipu. Šī dihotomiskā pieeja tomēr parādīja vairākus ierobežojumus, tostarp diagnostiskās stabilitātes trūkumu laika gaitā, ierobežotu prognostisko nozīmīgumu un neatbilstību šizofrēnijas psihopatoloģijas faktoru analīzei. [13] Laika gaitā saistība starp negatīvajiem un pozitīvajiem šizofrēnijas simptomiem tika definēta atšķirīgi. Plaši tika dokumentēts, ka pozitīvie no negatīvajiem simptomiem ir neatkarīgi, tomēr ir būtiski pierādījumi, ka ilgāks neārstētas psihozes ilgums ir saistīts ar smagākiem negatīvajiem simptomiem. Ir publikācijas, kurās atspoguļots, ka negatīvie simptomi pastāv jau šizofrēnijas prodromā laika posmā pirms pirmās psihotiskās epizodes. [8] Pierādījumu bāze par negatīvo simptomu ietekmi uz šizofrēnijas pacientu reālās dzīves funkcionēšanu [8 10,13], kā arī jaunu molekulu izveidošana [18], stimulējošas procedūras un psiholoģiskas programmas, kuru mērķis ir iedarboties uz šiem sim pto miem, radīja jaunu interesi par negatīvo simptomu konceptualizāciju. [13] Pēdējo desmit gadu laikā ir panākta vienprātība par piecu domēnu iekļaušanu negatīvo simptomu sastāvā blāvs afekts, aloģija, anhedonija, asocialitāte un gribas aktivitātes pazemināšanās. [8,13] Tālāk šizofrēnijas negatīvos simptomus klasificē divās lielās grupās primārie un se kundārie negatīvie simptomi. [2,8,13, 19,20]: primārie negatīvie simptomi ir klātesoši starp pozitīvo simptomu paasinājumu epizodēm, tos novēro neatkarīgi no medikamentiem, ko pacients lieto. Primārie negatīvie simptomi ir raksturīgi šizofrēnijai un tie saglabājas klīniskās stabilitātes laikā; [19,20] sekundārie negatīvie simptomi ir negatīvie simptomi, kas rodas saistībā ar dažādiem citiem pamatā esošajiem faktoriem [19,20] (skat. 3. attēlu). Primārie un sekundārie negatīvie simptomi var būt īslaicīgi vai ilglaicīgi. [8] Primāro negatīvo simptomu diferencēšana no sekundārajiem negatīvajiem simptomiem var būt sarežģīta. Primārie negatīvie simpto- Negatīvie simptomi [2,8,13]: blāvināts afekts hipomīmiska seja, monotons balss tembrs, neveido acu kontaktu, minimāla žestu izmantošana; aloģija uz jautājumiem atbild īsi, izvairās no komunikācijas, lieto dažus vārdus; anhedonija grūtības vai nespēja izjust prieku, trūkst intereses par brīvā laika pavadīšanas iespējām, trūkst interese par seksuālām aktivitātēm; asocialitāte maz draugu, slikta attiecību kvalitāte, motivācijas trūkums attiecību uzturēšanai, samazināta sociālā mijiedarbība; gribas aktivitātes pazemināšanās emocionāla norobežošanās, apātija, slikta sevis kopšana un higiēna, mazāka iesaistīšanās darbā/skolā. Šizofrēnijas negatīvie simptomi ir atspoguļoti 1. attēlā. Nozīmīgi negatīvi simptomi (prominent negative symptoms) ir izteikti un klīniski nozīmīgi, nenoteikta ilguma negatīvi simptomi. Tie var attīstīties gan pacientiem ar, gan bez pozitīviem simptomiem. [2,21] Prevalējoši negatīvie simptomi (predominant negative symptoms) ir negatīvi simptomi pacientiem ar nenozīmīgiem/mazāk smagiem pozitīviem simptomiem. Šajā konceptā nav kritēriju par negatīvu simptomu etioloģiju vai ilgumu, tie var pastāvēt relatīvi īsu laiku vai būt ilgstoši. [2,21] Pastāvīgi negatīvi simptomi (persistent negative symptoms) ir šizofrēnijas primārie vai sekundārie negatīvie simptomi, kas nereaģē uz pašlaik pieejamajām ārstēšanas metodēm. Tie traucē pacienta spēju veikt ikdienas funkcijas, tie saglabājas klīniskās stabilitātes periodos. [2,22,23] Pašlaik negatīvie simptomi tiek uzskatīti par šizofrēnijas nozīmīgu aspektu, kas nosaka slimības funkcionālo iznākumu. [9,13] Tomēr primāro un pastāvīgo negatīvo simptomu patofizioloģija līdz galam joprojām nav zināma, un tie joprojām ir svarīga problēma, ārstējot pacientus, kuri cieš no šizofrēniskā spektra traucējumiem. [13] 2020 jūlijs/augusts 3

Šizofrēnijas negatīvo simptomu ārstēšanas iespējas Visaptveroša šizofrēnijas ārstēšana sevī ietver multimodālu pieeju, ietverot psihofarmakoterapiju, psiholoģiskas intervences, sociālo atbalstu mājokļa un darba meklējumos, u.c. metodes, jo mērķis ir ne tikai akūto psihožu biežumu un intensitātes samazināšana, bet arī pacienta funkcionālās kapacitātes un dzīves kvalitātes uzlabošana. [24] Negatīvie simptomi un kognitīvais deficīts ir cieši saistīti ar šizofrēnijas pacientu spēju veiksmīgi funkcionēt ikdienas dzīvē. Tie skar attiecīgi 40% un 80% no šizofrēnijas pacientiem. Salīdzinot ar pozitīvajiem simptomiem, kuri labi padodas terapijai ar šobrīd pieejamiem dopamīna D2 antagonistiem un daļējiem agonistiem, negatīvie simptomi rada lielāko slimības slogu. Šis būtiskais slogs saistīts ar ierobežotām efektīvām un uz pierādījumiem balstītām ārstēšanas iespējām negatīvo simptomu jomā. [2] Psihosociālās intervences Viens no šizofrēnijas ārstēšanas aspektiem ir psihosociālas intervences, atbalsta sniegšana pacienta funkcionālo spēju un dzīves kvalitātes uzlabošanai. [24] Spe ciālistiem īpaši svarīgi ir būt informētiem par psihosociālo intervenču iespējām, ņemot vērā faktu, ka efektīvas farmakoloģiskās iespējas ir ierobežotas. Psihosociālās pieejas šizofrēnijas negatīvo simptomu ārstēšanā ietver individuālas psiholoģiskas, psihoizglītojošas un ģimenes intervences. [8] Visbiežāk no psihosociālās intervences iespējām šizofrēnijas negatīvo simptomu ārstēšanai izmanto kognitīvi biheiviorālo terapiju (turpmāk KBT), sociālo prasmju apmācību (social skill training SST) un kombinētas ārstēšanas metodes. Empīriski visvairāk atbalstu sniedz KBT un sociālo prasmju apmācība. [8,25] KBT var palīdzēt izprast un pieņemt pacienta līdzšinējo pieredzi, veicināt alternatīvas stresa pārvarēšanas (coping) stratēģijas, mazināt iekšējo trauksmi, attīstīt saiknes starp pacienta domām, uzvedību un rīcības apzināšanos, uzlabot pacienta funkcionēšanu. [25,26] Lietojot KBT papildus antipsihotiskajiem medikamentiem, vērojams pozitīvs efekts, samazināta apātija un uzlabota motivācija. [27] Ir pierādījumi, ka KBT ir saistīta ar negatīvo simptomu uzlabošanos pat sešus mēnešus pēc ārstēšanas kursa. 4 jūlijs/augusts 2020 [25] Latvijā ir labi KBT speciālisti, tomēr pacientiem šī metode ne vienmēr ir pieejama izmaksu dēļ (kā jau iepriekš minēts, pacienti visbiežāk slimības dēļ ir zaudējuši darba spējas, nonākuši finansiāli smagā situācijā [11], bieži vien pacientiem nav iespējas segt KBT izmaksas). Ja KBT nav pieejama, iesaka izmantot atbalsta psihoterapiju. [6] Pasaulē ir pētīta arī KBT grupu terapija, tomēr tās efektivitāte nav tik skaidra, daļēji tāpēc, ka ir veikts mazāks pētījumu skaits. [25] Daudz pētīta ir sociālo prasmju apmācība (social skill training). Ir pieejami metaanalīzes dati, kur SST bijuši labāki panākumi nekā citām psihosociālajām intervencēm (tomēr metaanalīzē iekļautajiem pētījumiem ir metodoloģiski limitējoši faktori, mazas izlases, trūkst standartizācijas negatīvo simptomu novērtēšanā, īsi follow-up periodi). [8] Arī ģimenes intervences, vienas pašas vai kombinācijā ar citām ārstēšanas metodēm, piemēram, psihoziglītošanu, komunikācijas treniņiem, uzvedības problēmu risināšanu, krīzes pārvarēšanas stratēģijām, ir parādījušas daudzsološus rezultātus. [8] Latvijā psiholoģiskās intervences individuāli vai multiprofesionālas komandas ietvaros pieejamas psihiatriskajos stacionāros, ambulatori vai psihiatriskajos dienas stacionāros. Ārsts psihiatrs sastāda rehabilitācijas plānu, rehabilitācijas mērķu sasniegšanā tiek iesaistīti multidisciplinārās komandas speciālisti klīniskais psihologs, psihoterapeits, ergoterapeits, fizioterapeits, mākslas terapeits, deju un kustību terapeits, mūzikas terapeits, uztura speciālists. [6] Psihofarmakoloģiskā terapija, pierādījumu bāze Dopamīna antagonisti un dopamīna parciālie agonisti Antipsihotiskie medikamenti (dopamīna antagonisti un dopamīna parciālie agonisti) ir akūtu psihožu ārstēšanas stūrakmens, mazinot šizofrēnijas simptomus vidēji 81% pirmās psihozes pacientiem un uzlabojot simptomus vairāk nekā pusei (51%) hronisko pacientu, turklāt medikamenti samazina psihozes recidīvu par 7 12 mēnešiem. [28] Tomēr arī jaunākajiem, šobrīd pieejamajiem medikamentiem ir ierobežoti efekti uz primārajiem negatīvajiem simptomiem. [8,29] Meta analīzē, ko veica Fusar-Poli ar kolēģiem, tika secināts, ka jaunie antipsihotiskie medikamenti (d=0 54) bija ar ievērojami labāku efektu pret šizofrēnijas negatīvajiem simptomiem, salīdzinot ar tipiskajiem antipsihotiskajiem medikamentiem. [30] Jaunie antipsihotiskie medikamenti veiksmīgāk darbojas pret sekundārajiem negatīvajiem simptomiem. Tiem ir augstāka saistīšanās ar 5-HT2 (serotonīna) receptoriem salīdzinot ar D2 (dopamīna) receptoriem, kas var palīdzēt mazināt blakusparādības, kas saistītas ar D2 receptoru blokādi. D2 receptoru blokāde eksperimentos izraisīja negatīvus simptomus psihotiskām žurkām un veselīgai kontroles grupai. [8] 2009. gadā publicētā meta analīzē ar iekļautiem 150 pētījumiem (n = 21 533), salīdzināja pirmās un otrās paaudzes antpsihotiskos līdzekļus. Četri 2. paaudzes antipsihotiskie medikamenti izrādījās pārāki vispārējās efektivitātes ziņā par 1. paaudzes medikamentiem (amisulprīds, klozapīns, olanzapīns un risperidons). [31] Plašākajā līdz šim veiktajā meta analīzē šizofrēnijas jomā, kas publicēta 2019. gada jūlijā, tika apkopoti 402 pētījumi (n = 53 463), kuros kopumā salīdzināti 32 antipsihotiskie preparāti. Rezultāti negatīvo simptomu ārstēšanā apkopoti, analizējot 132 no šiem pētījumiem (n = 32015) un 18 antipsihotiskos medikamentus. Secināts, ka klozapīns, amisulprīds, olanzapīns un, nedaudz mazākā mērā, risperidons, samazināja negatīvos simptomus ievērojami efektīvāk nekā citi medikamenti. Jāpiemin, ka tikai desmit pētījumos no analizētajiem, tika pētīta ietekme uz pacienta dzīves kvalitāti. [32] 2018. gadā publicētās meta analīzes dati, kurā tika salīdzināti antipsihotiskie medikamenti šizofrēnijas pacientiem ar dominējošu negatīvo simptomātiku, parādīja, ka amisulprīds bija vienīgais antipsihotiskais medikaments, kas bija pārāks par placebo pacientiem ar predominantiem negatīvajiem simptomiem. Lielākajā analizētajā pētījumā (n = 456) kariprazīns bija ievērojami efektīvāks par risperidonu persistējošo predominanto negatīvo simptomu ārstēšanā. Vienlaicīgi medikamentu efekts uz pozitīviem un depresīviem simptomiem praktiski neatšķīrās. [33] Serotonīnerģiski un noradrenerģiski medikamenti Negatīvo simptomu ārstēšanā reizēm papildus antipsihotiskajiem medikamentiem lieto arī antidepresantus. Tomēr līdz šim neviena medikamentu (antipsihotiskais medi-

kaments + antidepresants) kombinācija nav ieguvusi pietiekamu pierādījumu bāzi tās drošai rekomendēšanai. [34] Jāņem vērā, ka pievienojot jebkuru antidepresantu grupas medikamentu antipsihotiskajam medikamentam, tiek būtiski palielināta šo medikamentu farmakokinētiskā vai farmakodinamiskā mijiedarbība, kas rezultējas ar ievērojami lielāku blakusparādību risku, tomēr serotonīna selektīvajam atpakaļsaistīšanas inhibitoram citalopramam šāds risks ir viszemākais. [35] Meta-analīzē [36], kurā tika apskatīti 23 pētījumi (n=819) tika vērtēta dažādu serotonīnerģisku, noradrenerģisku medikamentu vai medikamentu kombināciju (SSAI, mirtazapīns, reboksetīns, mianserīns, traza dons, ritanserīns) efektivitāte negatīvo simptomu ārstēšanai, tika secināts, ka šie medikamenti kombinācijā ar dopamīna antagonistiem dod labāku efektu, salīdzinot ar placebo. Viena no problēmām bija tāda, ka daudzos no šiem pētījumiem depresija nebija izslēgšanas kritērijs, līdz ar to, pastāv iespēja, ka uzlabošanās bija uz sekundāro negatīvo simptomu fona. Randomizētos kontrolētos pētījumos, kuros depresija bija izslēgšanas kritērijs, medikamentu efektivitāte uz negatīvajiem simptomiem neatšķīrās no placebo. [8] Glutamāterģiskie medikamenti Tā kā šizofrēnijas patoģenēze galvenokārt tikusi asociēta ar dopamīna disregulāciju, arī tās ārstēšanas objekts ir bijuši CNS dopamīnerģiskie ceļi. Tomēr arvien vairāk pierādījumu liecina, ka procesā iesaistīti arī disfunkcionāli glutamāterģiskie, serotonīnerģiskie un gamma-aminosviestkābes signālceļi. Pēdējos gados tiek izvērtēts arī vairāku jaunu negatīvo simptomu ārstēšanas stratēģiju potenciāls, kā piemēram, NMDA receptoru modulatori (skat. 4. attēlu). [17] Vairāki presinaptiski un postsinaptiski mehānismi, kas iedarbojas uz glutamāterģisko transmisiju, aprakstīti kā iespējamie mērķi šizofrēnijas negatīvo simptomu ārstēšanai. Tādi medikamenti kā glicīns (glycine), sarkozīns (sarcosine), NAC, D-serīns (D-serine) un D-cikloserīns (D-cycloserine) ir uzrādījuši rezultātus negatīvo simptomu uzlabošanā, tomēr ne visos pētījumos rezultāti bijuši pozitīvi. [8] Medikamenti, kas rada pozitīvu NMDA receptoru modulāciju, piemēram, pregnenolons (pregnenolone) vai 7-okso-dehidroepiandrosterons (7-oxo-dehydroepiandrosterone) ir devuši pretrunīgus rezultātus. [8] Dati par kariprazīnu 2017. gadā Eiropā tika reģistrētas jaunas zāles šizofrēnijas ārstēšanai pieaugušajiem kariprazīns. Kā daļējam dopamīna D2 un D3 receptoru agonistam, kam ir desmit reizes lielāka saistīšanās spēja ar D3 receptoriem nekā pašam dopamīnam, tas ir unikāls starp mums pieejamajiem antipsihotiskajiem preparātiem un pateicoties unikālam receptoru profilam, to veiksmīgi lieto kognitīvo traucējumu, negatīvo un afektīvo simptomu ārstēšanā. [37,38] Vidē, kur neirotransmitera koncentrācija ir augsta, daļējais agonists inhibē receptorus, tādējādi samazinot neirotransmitera līmeni, turpretī, vidē, kur šī koncentrācija ir zema receptori tiek aktivēti. Proti, kariprazīns darbojas kā funkcionāls antagonists mezolimbiskajā dopamīna ceļā, kurā pārmērīga dopamīna aktivitāte izraisa pozitīvos simptomus, bet uzrāda funkcionāla agonista aktivitāti mezokortikālajā ceļā, kurā samazināta dopamīna aktivitāte tiek saistīta ar negatīviem simptomiem un kognitīviem traucējumiem. [39] Kariprazīna drošību, efektivitāti un panesamību akūtas šizofrēnijas ārstēšanā apstiprina trīs randomizēti, starptautiski, placebo kontrolēti, dubultakli klīniskie pētījumi (n =1754) vecuma grupā no 18 60 gadiem. [18,40,41] Šo pētījumu rezultāti uzskatāmi parāda uzlabojumus kariprazīna grupās primārajos (PANSS skalas kopējais vērtējums) un sekundārajos (CGI-S) efektivitātes parametros. 2016. gadā publicētais pētījums parādīja kariprazīna efektivitātes pārākumu arī ilgtermiņā, aizkavējot slimības recidīvu. [38] 4. attēls Pirmo reizi 2017. gadā tika publicēti dati par 26 nedēļas ilga randomizēta, dubultakla, kontrolēta klīniskā pētījuma rezultātiem par predominantas negatīvās simptomātikas ārstēšanu šizofrēnijas pacientiem, kurā kariprazīns parādīja statistiski un klīniski nozīmīgu uzlabojumu monoterapijā, kā arī uzrādīja pārākumu pār citu antipsihotisku medikamentu (risperidonu). [42] Post-hoc analīzē kariprazīns tika asociēts ar ievērojami ilgāk saglabātu remisiju salīdzinot ar placebo. Pētījumā secināts, ka tas daļēji varētu būt saistīts ar kariprazīna un tā metabolītu ilgo pusizvades periodu salīdzinot ar citiem antipsihotiskajiem medikamentiem, tādējādi atklājot papildus ieguvumu šizofrēnijas recidīvu aizkavēšanā. [43,44] Biežākās kariprazīna blakusparādības (>5% un vismaz uz pusi biežāk nekā placebo grupā) ir bezmiegs, akatīzija, miegainība, slikta dūša, galvas reiboņi, aizcietējumi, trauksme. Kariprazīns neizraisa hiperprolaktinēmiju, kā arī ievērojamu QT intervāla pagarināšanos. Lietojot kariprazīnu klīniski nozīmīgas izmaiņas lipīdu un glikozes rādītājos bija pielīdzināmas placebo. [45] Latvijā veikts pētījums ar kariprazīnu Latvijā tika veikts unikāls pētījums [46] par kariprazīna efektivitāti un drošumu, pārejot no citiem antipsihotiskajiem medikamentiem pacientiem, kuriem līdzšinējā terapija nebija pietiekoši efektīva, šis pētījums demonstrē datus no reālās dzīves. Dati tika prezentēti 2020. gada Eiropas Psihiatru Šizofrēnijas simptomu ārstēšanas stratēģiju potenciāls. Adaptēts no Yang et al., 2017. [17] 2020 jūlijs/augusts 5

asociācijas (European Psychiatric Asso ciation (EPA)) kongresā. vizītēm, izmantojot autoregresīvo kovariācijas struktūru. Pētījuma mērķis Efektivitātes rezultāti Pārbaudīt kariprazīna efektivitāti un drošumu ikdienas s apstākļos šizofrēnijas pacientiem ar negatīvajiem simptomiem, kas neefektīvi ārstēti ar citiem antipsihotiskajiem medikamentiem. Kopumā pētījumā piedalījās 116 pacienti. Statistiski nozīmīgs uzlabojums tika novērots jau otrajā nedēļā SAND kopējā rezultātā no izejas stāvokļa (18.1) līdz 16. nedēļai (izmaiņas no izejas stāvokļa: 7.3, p<0.001), kā arī negatīvajos (izmaiņas no izejas stāvokļa: 6.3, p<0.001) un pozitīvajos (izmaiņas no izejas stāvokļa: 0.9, p<0.001) apakšrezultātos no attiecīgi otrās Metodes Šis bija atklāts, 16 nedēļu ilgs novērošanas pētījums ambulatorajos psihiatriskajos centros Latvijā ar pielāgojamām medikamenta devām. Tajā tika iekļauti pilngadīgi šizofrēnijas pacienti (diagnoze noteikta, balstoties uz SSK-10), kuriem klīniski novēroja negatīvos simptomus un kuri bija vismaz mēreni slimi pēc Klīniskā globālā iespaida smaguma pakāpes skalas CGI S (Clinical Global Impression Severity scale), un kuri pirms tam 30 dienas nebija saņēmuši kariprazīnu. Psihiatri nozīmēja kariprazīnu (1.5, 3.0, 4.5 vai 6.0 mg/dienā) pacientiem, kuri atbilda iekļaušanas kritērijiem un kuri bija saņēmuši neefektīvu antipsihotisko terapiju, kuriem bija zāļu blakusparādības vai kuri vēlējās mainīt medikamentozo terapiju. Par primārā iznākuma mērinstrumentu tika izvēlēta septiņu punktu vērtēšanas skala: Īsā negatīvo domēnu novērtējumu skala SAND (Short Assessment of Negative Domains). Tā sastāv no 7 elementiem: 2 pozitīvie (murgi un halucinācijas) un 5 negatīvie simptomu elementi (anhedonija, blāvs afekts, apātija, aloģija, emocionāla un sociāla atsvešināšanās). Katrs simptoms vērtēts skalā no 0 līdz 6 (nav novērots, minimāls, viegls, vidējs, smags, ļoti smags), līdzīgi Īsajai negatīvo simptomu skalai (Brief Negative Symptom Scale) un Klīniskai globālā iespaida šizofrēnijas skalai (Clinical Global Impression Schizophrenia scale). Citi iznākuma mērinstrumenti bija CGI-I un CGI-S skalas. Drošības parametri iekļāva spontānus ziņojumus par blakusparādībām, kā arī tika specifiski novērtēti tādi simptomi kā akūta distonija, parkinsonisms, akatīzija, diskinēzija un svara izmaiņas, kas tika mērīti 5 punktu Likerta skalā (Likert scale) (0 nepastāv; 4 - smags). Gan efektivitātes, gan drošības mērījumi tika veikti 0., 2., 6., 10. un 16. nedēļā un/vai gadījumā, ja pacients priekšlaicīgi izstājās no pētījuma. Atkārtotu mērījumu jauktais modelis MMRM (mixed model for repeated measures) bija piemērots datiem, lai noskaidrotu vidējās izmaiņas no sākotnējā līmeņa visām 6 jūlijs/augusts 2020 un sestās nedēļas (skatīt 5. attēlu). Statistiski nozīmīgs uzlabojums no otrās nedēļas tika novērots arī sekundārajā iznākumā, Klīniskajā globālā iespaida uzlabojuma skalā CGI I, kur vidējais rezultāts 16. nedēļā 2.6 (p<0,001), kas nozīmē, ka pacienti uzrādīja no minimāla līdz ievērojamam uzlabojumam (skatīt 6. attēlu). Līdz 16. nedēļai, CGI-S rezultāti bija statistiski nozīmīgi samazinājušies (izmaiņas no izejas stāvokļa: 0.9, p<0.001) no izejas stāvokļa (4.4), kas nozīmē kopējo uzlabojumu no vidēja līdz vieglam (skat. 7. attēlu). 5. attēls Izmaiņas no izejas stāvokļa SAND kopējos pozitīvajos un negatīvajos apakšrādītājos. 6. attēls Klīniskās globālā iespaida uzlabojuma skalas CGI-I rādītāji pētījuma laikā 7. attēls Izmaiņas no izejas stāvokļa Klīniskā globālā iespaida smaguma CGI-S skalā.

Drošības novērtējums 44% no pētījumā iekļautajiem pacientiem jau pirms pētījuma pastāvēja medikamentu blakusparādības no iepriekš lietotajiem antipsihotiskiem medikamentiem. Lielākajai daļai pacientu bija akatīzija (23%), parkinsonisms (16%) un hiperprolaktinēmija (8%). Pētījuma laikā 41% pacientu attīstījās jaunas medikamentu blakusparādības, proti, blaknes, kas nebija pirms pētījuma vai bija vērojama pirms pētījuma pastāvošo medikamentu blakusparādību pasliktināšanās. Biežākās no tām bija akatīzija (13%), trauksme (10%) un parkinsonisms (6%). Būtiski, ka lielākā daļa no šīm jaunajām blakusparādībām bija viegli izteiktas un iepriekš iegūto blakņu intensitāte arī samazinājās līdz vieglai. Ķermeņa svara ziņā vidējā atšķirība no izejas stāvokļa (64.6 kg; ĶMI 27.5) līdz pētījuma noslēgumam bija 0,3 kg. Secinājumi: F20.8). Medikamentu drīkst izrakstīt ārsts psihiatrs šizofrēnijas pacientiem ar dominējošiem negatīviem simptomiem, ja nav efekta pēc cita antipsihotiskā līdzekļa lieto šanas. kariprazīns ievērojami uzlaboja šizofrēnijas negatīvos simptomus iepriekš nepietiekami efektīvi ārstētiem pacientiem, ko parāda primārie (SAND un kopējais rezultāts), sekundārie (CGI-I) un papildus (CGI-S) iznākuma novērtēšanas rīki; pacientu skaits, kam novēroja blakusparādības, un ekstrapiramidālo blakusparādību smagums samazinājās no izejas stāvokļa līdz pēdējai vizītei. Tas neapšaubāmi parāda kariprazīna labo drošības profilu. [46] No 2019. gada 1. oktobra kariprazīns ir iekļauts valsts kompensējamo zāļu sarakstā šizofrēnijas ārstēšanai (F20.0 F20.6 un Šizofrēnijas negatīvie simptomi ir bieži sastopami, tie rada nopietnu slogu uz pacientu funkcionēšanu un dzīves kvalitāti, ģimenēm un veselības aprūpes sistēmām. Pēdējos gados ir veikti daudz pētījumi un, lai gan pastāv dažādi ierobežojumi, šobrīd pieejamas gan psihosociālas intervences, gan jauni medikamenti, kas var palīdzēt mazināt negatīvos simptomus, uzlabot funkcionēšanu, dzīves kvalitāti, palīdzēt pacientiem nezaudēt viņu dzīves. beyond the Dopamine Hypothesis. Int J Mol Sci [Internet]. 2017 Aug 3;18(8):1689. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/28771182 Durgam S, Starace A, Li D, Migliore R, Ruth A, Németh G, et al. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. Schizophr Res. 2014 Feb;152(2 3):450 7. Kelley ME, van Kammen DP, Allen DN. Empirical validation of primary negative symptoms: independence from effects of medication and psychosis. Am J Psychiatry. 1999 Mar;156(3):406 11. Carpenter Jr. WT, Heinrichs DW, Alphs LD. Treatment of Negative Symptoms. Schizophr Bull [Internet]. 1985 Jan 1;11(3):440 52. Available from: https://doi.org/10.1093/schbul/11.3.440 Rabinowitz J, Berardo CG, Bugarski-Kirola D, Marder S. Association of prominent positive and prominent negative symptoms and functional health, well-being, healthcare-related quality of life and family burden: a CATIE analysis. Schizophr Res. 2013 Nov;150(2 3):339 42. Kirkpatrick B, Fenton WS, Carpenter Jr WT, Marder SR. The NIMH-MATRICS consensus statement on negative symptoms. Schizophr Bull [Internet]. 2006/02/15. 2006 Apr;32(2):214 9. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16481659 Buchanan RW. Persistent negative symptoms in schizophrenia: an overview. Schizophr Bull [Internet]. 2006/11/10. 2007 Jul;33(4):1013 22. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/17099070 Haller CS, Padmanabhan JL, Lizano P, Torous J, Keshavan M. Recent advances in understanding schizophrenia. F1000Prime Rep [Internet]. 2014 Jul 8;6:57. Available from: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/25184047 Elis O, Caponigro JM, Kring AM. Psychosocial treatments for negative symptoms in schizophrenia: current practices and future directions. Clin Psychol Rev [Internet]. 2013/07/16. 2013 Dec;33(8):914 28. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/23988452 Aleman A, Lincoln TM, Bruggeman R, Melle I, Arends J, Arango C, et al. Treatment of negative symptoms: Where do we stand, and where do we go? Schizophr Res. 2017 Aug;186:55 62. Klingberg S, Wölwer W, Engel C, Wittorf A, Herrlich J, Meisner C, et al. Negative symptoms of schizophrenia as primary target of cognitive behavioral therapy: results of the randomized clinical TONES study. Schizophr Bull. 2011 Sep;37 Suppl 2(Suppl 2):S98-110. Haddad PM, Correll CU. The acute efficacy of antipsychotics in schizophrenia: a review of recent meta-analyses. Ther Adv Psychopharmacol. 2018 Nov;8(11):303 18. Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM. Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane database Syst Rev. 2012 May;(5):CD008016. Fusar-Poli P, Papanastasiou E, Stahl D, Rocchetti M, Carpenter W, Shergill S, et al. Treatments of Negative Symptoms in Schizophrenia: Meta-Analysis of 168 Randomized PlaceboControlled Trials. Schizophr Bull. 2015 Jul;41(4):892 9. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet (London, England). 2009 Jan;373(9657):31 41. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet (London, England). 2019 Sep;394(10202):939 51. 33. Krause M, Zhu Y, Huhn M, Schneider-Thoma J, Bighelli I, Nikolakopoulou A, et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2018 Oct;268(7):625 39. 34. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, Birnbaum ML, Kane JM, Leucht S. Efficacy of 42 Pharmacologic Cotreatment Strategies Added to Antipsychotic Monotherapy in Schizophrenia: Systematic Overview and Quality Appraisal of the Meta-analytic Evidence. JAMA psychiatry. 2017 Jul;74(7):675 84. 35. Barnes TRE, Leeson VC, Paton C, Costelloe C, Simon J, Kiss N, et al. Antidepressant Controlled Trial For Negative Symptoms In Schizophrenia (ACTIONS): a double-blind, placebo-controlled, randomised clinical trial. Health Technol Assess. 2016 Apr;20(29):1 46. 36. Singh SP, Singh V, Kar N, Chan K. Efficacy of antidepressants in treating the negative symptoms of chronic schizophrenia: meta-analysis. Br J Psychiatry. 2010 Sep;197(3):174 9. 37. Citrome L. Cariprazine for acute and maintenance treatment of adults with schizophrenia: an evidence-based review and place in therapy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018;14:2563 77. 38. Durgam S, Earley W, Li R, Li D, Lu K, Laszlovszky I, et al. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr Res. 2016 Oct;176(2 3):264 71. 39. Lieberman J. Dopamine Partial Agonists. CNS Drugs. 2004 Apr 1;18:251 67. 40. Kane JM, Zukin S, Wang Y, Lu K, Ruth A, Nagy K, et al. Efficacy and Safety of Cariprazine in Acute Exacerbation of Schizophrenia: Results From an International, Phase III Clinical Trial. J Clin Psychopharmacol. 2015 Aug;35(4):367 73. 41. Durgam S, Cutler AJ, Lu K, Migliore R, Ruth A, Laszlovszky I, et al. Cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: a fixed-dose, phase 3, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2015 Dec;76(12):e1574-82. 42. Németh G, Laszlovszky I, Czobor P, Szalai E, Szatmári B, Harsányi J, et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet (London, England). 2017 Mar;389(10074):1103 13. 43. Correll CU, Potkin SG, Zhong Y, Harsányi J, Szatmári B, Earley W. Long-Term Remission With Cariprazine Treatment in Patients With Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Relapse Prevention Trial. J Clin Psychiatry. 2019 Jan;80(2). 44. Correll CU, Jain R, Meyer JM, Periclou A, Carrothers T, Barabássy Á, et al. Relationship between the timing of relapse and plasma drug levels following discontinuation of cariprazine treatment in patients with schizophrenia: indirect comparison with other second-generation antipsychotics after treatment discontinuation. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15:2537 50. 45. Durgam S, Greenberg WM, Li D, Lu K, Laszlovszky I, Nemeth G, et al. Safety and tolerability of cariprazine in the long-term treatment of schizophrenia: results from a 48-week, single-arm, open-label extension study. Psychopharmacology (Berl) [Internet]. 2016/11/02. 2017 Jan;234(2):199 209. Available from: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27807604 46. Rancāns E, Barabássy Á, Sebe B, Skrivele I, Dombi ZB, György N. The efficacy and safety of cariprazine in schizophrenia patients with insufficient effectiveness of previous antipsychotic therapy: A Latvian observational study. In: EPA 2020 Poster presentation EPV1351. 2020. Noslēgumā Atsauces 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Raine T et al. Oxford handbook for the foundation programme. 3rd. Ed. Oxford: Oxford University Press; 2011. 360 p. Correll CU, Schooler NR. Negative Symptoms in Schizophrenia: A Review and Clinical Guide for Recognition, Assessment, and Treatment. Neuropsychiatr Dis Treat [Internet]. 2020 Feb 21;16:519 34. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/32110026 Sadock, Benjamin J. et al. Kaplan & Sadock s synopsis of psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry. 11th ed. Pataki C., editor. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2014. Tērauds E, Rancāns E u. c. Šizofrēnijas diagnostikas un ārstēšanas vadlīnijas. 2014. Lin C-H, Lane H-Y. Early Identification and Intervention of Schizophrenia: Insight From Hypotheses of Glutamate Dysfunction and Oxidative Stress. Front psychiatry [Internet]. 2019 Feb 27;10:93. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/30873052 Tērauds E. Klīniskais algoritms atkārtotas šizofrēnijas epizodes atpazīšana, vadīšana un ārstēšana [Internet]. Slimību Profilakses un Kontroles Centrs. 2019. Available from: https://spkc.gov.lv/ upload/profesionāļiem/kliniskie algoritmi un pacientu celi/gariga veseliba/algoritmi/17.sch_alg_2_atkart_sch.pdf Slimību profilakses un kontroles centrs. Veselības statistikas datubāze [Internet]. 2019. Available from: https://spkc.gov.lv/lv/ statistika-un-petijumi/statistika/veselibas-aprupes-statistika1(skat. 20.06.2020.) Galderisi S, Mucci A, Buchanan RW, Arango C. Negative symptoms of schizophrenia: new developments and unanswered research questions. The lancet Psychiatry. 2018 Aug;5(8):664 77. Fervaha G, Foussias G, Agid O, Remington G. Impact of primary negative symptoms on functional outcomes in schizophrenia. Eur Psychiatry. 2014 Sep;29(7):449 55. Couture SM, Granholm EL, Fish SC. A path model investigation of neurocognition, theory of mind, social competence, negative symptoms and real-world functioning in schizophrenia. Schizophr Res [Internet]. 2010/10/20. 2011 Feb;125(2 3):152 60. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20965699 Wander C. Schizophrenia: Opportunities to Improve Outcomes and Reduce Economic Burden Through Managed Care. Am J Manag Care [Internet]. 2020; Available from: https://doi.org/10.37765/ ajmc.2020.43013 Chong HY, Teoh SL, Wu DB-C, Kotirum S, Chiou C-F, Chaiyakunapruk N. Global economic burden of schizophrenia: a systematic review. Neuropsychiatr Dis Treat [Internet]. 2016 Feb 16;12:357 73. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/26937191 Marder SR, Galderisi S. The current conceptualization of negative symptoms in schizophrenia. World Psychiatry [Internet]. 2017 Feb;16(1):14 24. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/28127915 Stahl S. Stahl s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Ed. Cambridge University Press; 2013. Guzman F. The four Dopamine pathways relevant to pharmacology [Internet]. Psychopharmacology Institute. 2019. Available from: https://psychopharmacologyinstitute.com/publication/ the-four-dopamine-pathways-relevant-to-antipsychoticspharmacology-2096 Cornett EM, Novitch M, Kaye AD, Kata V, Kaye AM. Medication-Induced Tardive Dyskinesia: A Review and Update. Ochsner J [Internet]. 2017;17(2):162 74. Available from: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28638290 Yang AC, Tsai S-J. New Targets for Schizophrenia Treatment 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 2020 jūlijs/augusts 7

Ja sizofrenija ielauzas dzive, Reagila var mainit dzives stastu REAGILA arste sizofrenijas pozitivos un negativos simptomus1-5 Lietojot REAGILA pacientiem ar dominejosiem negativiem simptomiem, novero negativo simptomu un pacientu funkcionalo speju uzlabosanos5 CARIPRAZINE SATSINATS ZALU APRAKSTS Zii!u nosaukums: Reagila (karipraztns) 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg cietas kapsulas. AT kods: NO5AX15. Terapeitiskas indikacijas: Reagila ir indiceta sizofrenijas arstesanai pieaugusajiem. Devas: leteicama karipraztna sakuma deva ir 1,5 mg vienu reizi diena. Pee tam devu var leni palielinat ar 1,5 mg pieaugumu ITdz maksimalai devai 6 mg diena, ja nepieciesams. Ta ka karipraztna un ta akttvo metabolttu pusperiods ir gars, devas izmair;ias plazma netiks pilntba atspogu!otas vairakas nede!as. Kontrindikacijas: Paaugstinata juttba pret akttvo vielu vai jebkuru paltgvielu, vienlai kus lietosana ar spectgiem vai videji spectgiem CYP3A4 inhibitoriem vai induktoriem. Tpasi bridinajumi: PiesardzTba lietosana: pasnavniecisku domu vai rtctbas gadtju ma; tiem, kuriem ir nosliece vai jau ir akattzijas simptomi; pacien tiem ar Parkinsona slimtbu; pacientiem ar insulta riska faktoriem; pacientiem ar krampjiem anamneze, kardiovaskularie traucejumi (asinsspiediena izmainas, QT intervala pagarinasanas, venozas trombembolijas risks),' cukura diabets. Ja atttstas tardtvas diski nezijas paztmes un simptomi, jaapsver ta lietosanas partrauksana. Ja atttstas paztmes un simptomi, kas norada uz!aundabtgo neiro leptisko sindromu (1,.NS), vai ir stavoklis ar neizskaidrojamu augstu drudzi bez papildus LNS kltniskam izpausmem, nekavejoties japar trauc karipraztna lietosana. Pacientiem, kuriem atttstas ar kataraktu iespejami saisttti simptomi, jaiesaka veikt oftalmologisku izmekle sanu. Regulari jakontrole kermena masa. Nav ieteicams lietot ga dos vecakiem pacientiem ar demenci. 3 mg, 4,5 mg un 6 mg kap sulas satur AI0ra sarkano AC, kas var izraistt alergiskas reakcijas. Visbiezakas blakusparadibas: AkatTzija, ekstrapiramidalie simptomi, ermer;ia masas palielinasa nas, palielinata vai samazinata apettte, dislipidemija, miega trauce jumi, nemiers, sedacija, reibonis, neskaidra redze, tahikardija, hiper tensija, slikta d0sa, aizcietejumi, vemsana, palielinats aknu enztmu ITmenis, palielinats kreatintna fosfatazes ITmenis asints, nogurums. Lietosana nav ieteicama gr0tniectbas laika vai sievietem reproduktt va vecuma, neizmantojot efekttvus kontracepcijas ITdzeklus. Zales maz vai mereni ietekme speju vadtt transportltdzek!us un ap kalpot mehanismus. STkaka informacija par stm zalem ir pieejama Eiropas Za!u agenturas ttmek!a vietne http://www.ema.europa.eu un www.reagila.pro. ATSAUCES: 1. Durgam S. Schizophr Res. 2014; 152:450-457. 2. Durgam S. J Clin Psychiatry. 2015; 76: 1574-1582. 3. Kane JM. J Clin Psychopharmacol 2015; 35:367-373. 4. Durgam S. Schizophr Res 2016;176:264-271. 5. Nemeth Gy. Lancet 2017;389:1103-1113. Reklama ir paredzeta veselibas apropes specialistiem. RecepSu medikaments. Pirms izraksttsanas, I0dzu, iepaztstieties ar pilnu za!u aprakstu. Za!u blakusparadtbu gadtjuma zvaniet +371 67388780 (24 h). Reklamas devejs: Gedeon Richter Pie. parstavniectba Latvija Reklamas izstrades datums: 2020. gada 20. augusts 8 GEDEON RICHTER