ZĀĻU APRAKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Xalacom 50 mikrogrami/5 mg/ml acu pilieni, šķīdums 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viens mililitrs šķīduma satur 50 mikrogramus latanoprosta (latanoprostum) un 6,8 mg timolola maleāta, kas atbilst 5 mg timolola (timololum). Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: viens mililitrs šķīduma satur 200 mikrogramus benzalkonija hlorīda. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā. 3. ZĀĻU FORMA Acu pilieni, šķīdums. Caurspīdīgs, bezkrāsas šķīdums. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Intraokulārā spiediena (IOS) pazemināšanai pacientiem ar atvērtā kakta glaukomu un okulāru hipertensiju, kuriem vietējas darbības beta blokatori vai prostaglandīnu analogi nav pietiekami efektīvi. 4.2. Devas un lietošanas veids Ieteicamā deva pieaugušiem (arī gados vecākiem pacientiem) Ieteicamā terapija ir pa vienam pilienam slimā(-s) acī(-s) vienu reizi dienā. Ja aizmirsta viena deva, ārstēšanu jāturpina ar nākamo devu paredzētā laikā. Nedrīkst pārsniegt vienu pilienu dienā. Lietošanas veids Kontaktlēcas jāizņem pirms acu pilienu instilācijas (lietošanas), atpakaļ acīs tās ieliekot pēc 15 minūtēm. Ja vienlaikus jālieto vairāki vietēji lietojami acu preparāti, zāles jālieto ar vismaz 5 minūšu starplaiku. Sistēmiskā absorbcija tiek mazināta, lietojot asaru kanāla aizspiešanu (nazolakrimālu oklūziju) vai 2 minūšu ilgu acu plakstiņu aizvēršanu. Tas var mazināt sistēmiskus blakus efektus un pastiprināt vietējo darbību. Lietošana bērniem un pusaudžiem Bērniem un pusaudžiem šo zāļu efektivitāte un drošums nav noteikts. 4.3. Kontrindikācijas Xalacom ir kontrindicēts pacientiem ar: reaktīvu elpceļu slimību, tostarp bronhiālo astmu vai anamnēzē bronhiālo astmu, smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību; - 1 -
sinusa bradikardiju, sinusa mezgla vājuma sindromu, sinoatriālo blokādi, 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi, kas netiek kontrolēta ar elektrokardiostimulatoru, manifestējušos sirds mazspēju, kardiogēnu šoku; paaugstinātu jutību pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. 4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Sistēmiska iedarbība Tāpat kā citi vietēji lietojami oftalmoloģiski preparāti, arī Xalacom tiek absorbēts sistēmiski. Beta adrenerģiskās sastāvdaļas dēļ var attīstīties tādas pašas kardiovaskulāras, pulmonālas un citas blakusparādības, kādas novērotas sistēmiski lietojamiem beta adrenoblokatoriem. Lietojot vietēji (oftalmoloģijā), sistēmisko blakņu biežums ir zemāks, nekā lietojot sistēmiski. Par sistēmiskas absorbcijas mazināšanu skatīt 4.2. apakšpunktu. Sirds funkcijas traucējumi Pacientiem ar kardiovaskulāru slimību (piemēram, koronāru sirds slimību, Princmetāla stenokardiju vai sirds mazspēju) un hipotensiju rūpīgi jāvērtē beta blokatoru lietošana un jāapsver cita veida zāļu ordinēšana. Jāuzrauga, vai pacientiem ar kardiovaskulāru slimību nerodas pazīmes, kas liecina par šīs slimības gaitas pasliktināšanos vai zāļu blakusparādībām. Beta blokatori negatīvi ietekmē sirds impulsu pārvadīšanas laiku, tāpēc personām ar 1. pakāpes atrioventrikulāru blokādi beta blokatori jālieto piesardzīgi. Pēc timolola lietošanas novērotas kardiālas blakusparādības, retos gadījumos nāve, kas saistīta ar sirds mazspēju. Asinsvadu sistēmas traucējumi Pacientiem ar smagiem perifēriskās cirkulācijas traucējumiem [piemēram, smagām Reino (Reynaud s) slimības formām vai Reino sindromu] jāārstē piesardzīgi. Elpošanas sistēmas traucējumi Saņemti ziņojumi par elpošanas sistēmas reakcijām pēc dažu oftalmoloģisku beta blokatoru lietošanas, to vidū nāves gadījumiem bronhospazmu dēļ personām ar astmu. Pacientiem ar vieglu/vidēji smagu hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) Xalacom jālieto piesardzīgi un tikai tad, ja paredzamais guvums atsver iespējamo risku. Hipoglikēmija/cukura diabēts Personām ar noslieci uz spontānu hipoglikēmiju vai ar nestabilu diabēta gaitu beta blokatori jālieto piesardzīgi, jo beta blokatori var maskēt akūtas hipoglikēmijas simptomus. Beta blokatori var maskēt arī hipertireozes pazīmes. Radzenes slimības Oftalmoloģiskie beta blokatori var veicināt acs sausumu. Pacienti ar radzenes slimībām jāārstē piesardzīgi. Citi beta blokatori Ja timolols tiek lietots pacientiem, kuri jau saņem sistēmiski lietojamu beta blokatoru, var palielināties ietekme uz intraokulāro spiedienu vai pastiprināties zināmā sistēmiskā beta blokatoru iedarbība. Šādu - 2 -
pacientu atbildes reakcija rūpīgi jākontrolē. Divu vietējas darbības beta adrenerģisku blokatoru vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu). Anafilaktiskas reakcijas Lietojot beta blokatorus, personas, kam anamnēzē ir atopiska alerģija vai smagas anafilaktiskas reakcijas pret dažādiem alergēniem, var būt jutīgākas, atkārtoti nonākot saskarē ar šiem alergēniem un var nereaģēt uz parasto adrenalīna devu, ko izmanto anafilaktisko reakciju ārstēšanai. Dzīslenes atslāņošanās Ir saņemti ziņojumi par dzīslenes atslāņošanās gadījumiem saistībā ar intraokulārā šķidruma sintēzes supresantu (piemēram, timolola, acetazolamīda) ordinēšanu pēc filtrācijas procedūrām. Ķirurģiskā anestēzija Oftalmoloģiskie beta blokatori var bloķēt sistēmisko beta agonistu (piemēram, adrenalīna) iedarbību. Gadījumā, ja pacients saņem timololu, par to jāinformē anesteziologs. Vienlaicīga terapija Timolols var mijiedarboties ar citām zālēm. Skatīt arī 4.5. apakšpunktu. Nav ieteicams vietēji lietot divus beta blokatorus vai divus prostaglandīnus. Ietekme uz acīm Latanoprosts var pakāpeniski mainīt acu krāsu, palielinot brūnā pigmenta daudzumu varavīksnenē. Līdzīgi kā lietojot latanoprostu saturošus acu pilienus, arī lietojot Xalacom ilgāk par vienu gadu, 16-20% pacientu novērota pastiprināta varavīksnenes pigmentācija (pamatojoties uz fotogrāfijām). Šo ietekmi novēro galvenokārt pacientiem ar jauktu krāsu varavīksneni, t.i., zaļi brūnu, dzeltenbrūnu vai zili/pelēki brūnu, un to izraisa melanīna daudzuma palielināšanās varavīksnenes stromas melanocītos. Parasti slimā acī brūnais pigments ap zīlīti izplatās apļveidīgi virzienā uz perifēriju, bet brūnāka var kļūt arī visa varavīksnene vai tās daļas. Pacientiem ar viendabīgi zilām, pelēkām, zaļām vai brūnām acīm, divu gadu klīniskā pētījuma laikā ar latanoprostu, tikai retos gadījumos novērotas pārmaiņas. Varavīksnenes krāsa mainās lēnām, tā var nebūt manāma vairākus mēnešus vai pat gadus un šīs pārmaiņas nav saistītas ar kādiem simptomiem vai patoloģiskām novirzēm. Pēc terapijas pārtraukšanas nav novērota turpmāka brūnā pigmenta daudzuma palielināšanās varavīksnenē, bet krāsas pārmaiņa var būt neatgriezeniska. Ārstēšana neietekmē ne varavīksnenes dzimumzīmes, ne pigmenta graudus. Klīniskos pētījumos nav novērota pigmenta uzkrāšanās trabekulārā zonā vai citur priekšējā kamerā, taču līdz papildu ilgstošas lietošanas pieredzes iegūšanai par varavīksnenes pigmentācijas pastiprināšanos pacientu vajadzētu regulāri izmeklēt, un atkarībā no klīniskā stāvokļa var pārtraukt ārstēšanu, ja varavīksnenes pigmentācija pastiprinās. Pirms ārstēšanas pacients jāinformē par varbūtēju acu krāsas maiņu. Vienas acs ārstēšana var izraisīt pastāvīgu heterohromiju. - 3 -
Nav pieredzes par latanoprosta lietošanu vai tā ir neliela acu iekaisumu ārstēšanā, kā arī neovaskulāras, hroniskas slēgtā kakta glaukomas un atvērtā kakta glaukomas ārstēšanā pacientiem ar pseidofakiju un pigmentglaukomu. Latanoprosts neietekmē vai maz ietekmē acs zīlīti, taču nav lietošanas pieredzes slēgtā kakta glaukomas akūtas lēkmes gadījumā. Tādēļ šais gadījumos Xalacom ieteicams lietot piesardzīgi, līdz tiks iegūta lielāka pieredze. Latanoprosts piesardzīgi jālieto pacientiem ar herpētisko keratītu anamnēzē. Latanoprostu nevajadzētu lietot herpes simplex izraisīta keratīta akūtajā fāzē, kā arī pacientiem ar recidivējošu herpētisko keratītu anamnēzē, īpaši saistītam ar prostaglandīnu analogiem. Ārstēšanas laikā ar latanoprostu novērota makulas tūska, arī cistveida makulas tūska. Šādi novērojumi ir galvenokārt pacientiem ar afakiju, pacientiem ar pseidofakiju ar ieplēstu mugurējo lēcas kapsulu, kā arī pacientiem ar zināmiem makulas tūskas riska faktoriem. Šiem pacientiem Xalacom jālieto piesardzīgi. Kontaktlēcu lietošana Xalacom satur benzalkonija hlorīdu, ko parasti izmanto kā konservantu oftalmoloģiskās zālēs. Ir saņemti ziņojumi, ka benzalkonija hlorīds var izraisīt punktveida keratopātiju un/vai toksiski čūlaino keratopātiju, var izraisīt acs kairinājumu un mīksto kontaktlēcu krāsas maiņu. Pacientiem ar sausās acs sindromu vai radzenes patoloģiju, lietojot Xalacom bieži vai ilgstoši, jābūt ciešā uzraudzībā. Kontaktlēcas var absorbēt benzalkonija hlorīdu, tādēļ tās ir jāizņem pirms Xalacom lietošanas, atpakaļ acīs tās ieliekot pēc 15 minūtēm (skatīt 4.2. apakšpunktu). 4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Nav veikti konkrēti zāļu mijiedarbības pētījumi ar Xalacom. Ir saņemti ziņojumi par intraokulārā spiediena paradoksālu paaugstināšanos, ja okulāri vienlaicīgi lietoti divi prostaglandīnu analogi. Tādēļ divu vai vairāku prostaglandīnu, prostaglandīnu analogu vai prostaglandīnu atvasinājumu vienlaicīga lietošana nav rekomendēta. Ja oftalmoloģiskie beta blokatoru šķīdumi tiek lietoti kopā ar iekšķīgi lietojamiem kalcija kanālu blokatoriem, beta adrenerģiskiem blokatoriem, antiaritmiskiem līdzekļiem (arī amiodaronu), digitalis glikozīdiem, parasimpatomimētiskiem līdzekļiem vai guanetidīnu, iespējama darbības summēšanās, kas izpaužas ar hipotensiju un/vai ievērojamu bradikardiju. Saņemti ziņojumi par pastiprinātu sistēmisku beta receptoru blokādi (piemēram, palēninātu sirdsdarbību, depresiju) saistībā ar timolola lietošanu kopā ar CYP2D6 inhibitoriem (piem., hinidīnu, fluoksetīnu, paroksetīnu). Var pastiprināties ietekme uz intraokulāro spiedienu vai sistēmiskās beta blokādes zināmā iedarbība, ja Xalacom tiek nozīmēts pacientiem, kuri jau saņem perorālo beta-adrenerģisko blokatoru. Tādēļ nav ieteicams lietot divus vai vairākus vietējas darbības beta-adrenerģiskos blokatorus. Saņemti ziņojumi par midriāzi saistībā ar oftalmoloģisku beta blokatoru lietošanu kopā ar adrenalīnu (epinefrīnu) Hipertensīvas reakcijas var pastiprināties pēkšņas klonodīna terapijas pārtraukšanas gadījumā, ja pacients lieto beta blokatorus. Beta blokatori var pastiprināt pretdiabēta līdzekļu hipoglikemizējošo darbību. Beta blokatori var maskēt hipoglikēmijas simptomus (skatīt 4.4. apakšpunktu). - 4 -
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem ne latanoprostam, ne timololam nav novērota jebkāda ietekme uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti. Grūtniecība Latanoprosts Nav veikti attiecīgi, kontrolēti pētījumi sievietēm grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks uz cilvēkiem nav zināms. Timolols Nav pieejami atbilstoši dati par timolola lietošanu grūtniecības laikā. Timololu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja tas nav absolūti nepieciešams. Par to, kā mazināt sistēmisko absorbciju, skatīt 4.2. apakšpunktā. Epidemioloģiskos pētījumos nav datu par izraisītām malformācijām, bet pētījumi norāda uz intrauterīnās augšanas palēnināšanās risku, lietojot beta blokatorus iekšķīgi. Turklāt jaundzimušajam novērotas beta receptoru blokādes pazīmes (piemēram, bradikardija, hipotensija, respiratorisks distress un hipoglikēmija), ja līdz dzemdībām tiek lietoti beta blokatori. Ja līdz dzemdībām lietots Xalacom, pirmajās dzīves dienās jaundzimušais rūpīgi jāuzrauga. Šo iemeslu dēļ Xalacom nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Barošana ar krūti Beta blokatori nonāk krūts pienā. Tomēr, lietojot timolola acu pilienus ārstnieciskā devā, maz ticams, ka krūts pienā nonāks tāds daudzums timolola, kas zīdainim varētu izraisīt beta blokādes klīniskos simptomus. Skatīt 4.2. apakšpunktu par to, kā mazināt sistēmisko absorbciju. Latanoprosts un tā metabolīti var izdalīties mātes pienā. Tādēļ, barojot bērnu ar krūti, Xalacom lietot nedrīkst. 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Acu pilienu instilācija var radīt pārejošu redzes miglošanos. Kamēr šī reakcija nav pārgājusi, pacients nedrīkst vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. 4.8. Nevēlamās blakusparādības Latanoprosta izraisītās nevēlamās blakusparādības pārsvarā saistītas ar reakcijām acīs. Rezultātos no paplašinātiem galvenajiem pētījumiem, 16 20% pacientu pastiprinājās varavīksnenes pigmentācija, kura var saglabāties pastāvīgi. Atklātā, 5 gadu latanoprosta drošuma pētījumā, 33% pacientu attīstījās varavīksnenes pigmentācija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Citas, ar acīm saistītas blakusparādības pārsvarā bija pārejošas un parādījās pēc zāļu lietošanas. Saistībā ar timololu visnopietnākās blakusparādības pēc rakstura ir sistēmiskas, ieskaitot, bradikardiju, aritmiju, sastrēguma sirds mazspēju, spazmas bronhos un alerģiskas reakcijas. Tāpat kā citas vietējas darbības oftalmoloģiskas zāles, timolols tiek absorbēts sistēmiskajā asinsritē. Tas var izraisīt līdzīgas nevēlamas blakusparādības, kādas novēro, lietojot sistēmiskos beta blokatorus. Lietojot lokālos beta blokatorus oftalmoloģijā, sistēmisku blakusparādību biežums ir zemāks, nekā ievadot - 5 -
tos sistēmiski. Blakusparādību sarakstā iekļautas reakcijas, kas novērotas visai oftalmoloģisko beta blokatoru grupai. Zemāk uzskaitītas ar Xalacom terapiju saistītas blakusparādības, kuras novērotas klīniskajos pētījumos. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas pēc to biežuma: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz <1/10), retāk ( 1/1000 līdz <1/100), reti ( 1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10 000). Nervu sistēmas traucējumi Retāk: galvassāpes. Acu bojājumi Ļoti bieži: Bieži: Retāk: pastiprināta varavīksnenes pigmentācija. acs kairinājums (ieskaitot dzelšana, dedzināšana un nieze), sāpes acī. acs hiperēmija, konjunktivīts, neskaidra redze, pastiprināta asarošana, blefarīts, radzenes bojājumi. Ādas un zemādas audu bojājumi Retāk: izsitumi, nieze. Papildus nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā, spontānos ziņojumos un pieejamajos literatūras datos, lietojot atsevišķi Xalacom aktīvās vielas. Attiecībā uz latanoprostu Infekcijas un infestācijas: Nervu sistēmas traucējumi: Acu bojājumi: Sirds funkcijas traucējumi: Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības: Ādas un zemādas audu bojājumi: Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi: herpētiskais keratīts. reibonis. izmaiņas skropstās un uzacīs (pastiprināts garums, resnums, pigmentācija un skaits), punktveida epitēlija erozijas, periorbitālā tūska, irīts/uveīts, makulas tūska (afakijas un pseidofakijas pacientiem ar ieplīsušu lēcas aizmugurējo kapsulu vai zināmiem makulas tūskas riska faktoriem), sausas acis, keratīts, radzenes tūska un erozijas, skropstu augšana nepareizā virzienā, kas dažkārt var novest pie acs kairinājuma, varavīksnenes cista, fotofobija, periorbitālas un plakstiņa pārmaiņas, kā rezultātā padziļinās acs plakstiņa rieva. stenokardijas paasinājums pacientiem ar sirds slimību anamnēzē, sirdsklauves. astma, astmas paasinājums un aizdusa. tumšāka acu plakstiņu ādas krāsa. sāpes locītavās un muskuļos. Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā: sāpes krūtīs. - 6 -
Attiecībā uz timololu Imūnās sistēmas traucējumi: Vielmaiņas un uztures traucējumi: Psihiskie traucējumi: Nervu sistēmas traucējumi: Acu bojājumi: Ausu un labirinta bojājumi: Sirds funkcijas traucējumi: sistēmiskas alerģiskas reakcijas, to vidū angioneirotiskā tūska, nātrene, lokāli un ģeneralizēti izsitumi, nieze, anafilaktiska reakcija. hipoglikēmija. bezmiegs, depresija, murgi, atmiņas zudums. sinkope (samaņas zudums), cerebrovaskulārs insults, cerebrāla išēmija, myasthenia gravis simptomu pastiprināšanās, reibonis, parestēzija un galvassāpes. acu kairinājuma simptomi (piemēram, dedzināšana, dzeļošas sāpes, nieze, asarošana, apsārtums), blefarīts, keratīts, redzes miglošanās un dzīslenes atslāņošanās pēc filtrācijas operācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu par īpašiem brīdinājumiem), samazināta radzenes jutība, sausas acis, radzenes erozija, plakstiņu ptoze, diplopija. troksnis ausīs. bradikardija, sāpes krūtīs, sirdsklauves, tūska, aritmija, sastrēguma sirds mazspēja, atrioventrikulārā blokāde, sirdsdarbības apstāšanās, sirds mazspēja. Asinsvadu sistēmas traucējumi: hipotensija, Reino sindroms, aukstas plaukstas un pēdas. Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: Ādas un zemādas audu bojājumi: Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi: Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības: bronhospazmas (galvenokārt pacientiem ar jau iepriekš diagnosticētu bronhospastisku slimību), apgrūtināta elpošana, klepus. disgeizija (subjektīvs garšas maņas traucējums), nelaba dūša, dispepsija, caureja, sausa mute, vēdersāpes, vemšana. alopēcija, psoriāzei līdzīgi izsitumi vai psoriāzes uzliesmojums, ādas izsitumi. miaļģija. seksuāla disfunkcija, pazemināts libido. Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā: astēnija/nogurums. Ļoti reti saņemti ziņojumi par radzenes kalcifikācijas gadījumiem saistībā ar fosfātu saturošu acu pilienu lietošanu pacientiem ar nozīmīgiem radzenes bojājumiem. - 7 -
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003. Tālr.: +371 67078400. Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv 4.9. Pārdozēšana Nav ziņots par Xalacom pārdozēšanas gadījumiem. Sistēmiskas timolola pārdozēšanas simptomi ir bradikardija, hipotensija, bronhu spazmas un sirdsdarbības apstāšanās. Ja rodas šādi simptomi, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Pētījumi rāda, ka timololu nevar uzreiz izvadīt ar dialīzi. Neskaitot acu kairinājumu un konjunktīvas hiperēmiju, citas okulāras vai sistēmiskas blakusparādības latanoprosta pārdozēšanas gadījumā nav novērotas. Ja latanoprosts nejauši lietots iekšķīgi, varētu būt noderīga šāda informācija Terapija: ja nepieciešams, kuņģa skalošana. Simptomātiska ārstēšana. Latanoprosts tiek plaši metabolizēts, pirmo reizi izejot cauri aknām. Intravenoza 3 mikrogrami/kg infūzija veseliem brīvprātīgiem neizraisīja nekādus simptomus, bet 5,5 10 mikrogrami/kg deva radīja sliktu dūšu, sāpes vēderā, reiboni, nogurumu, karstuma viļņus un svīšanu. Šīs izpausmes bija viegli vai mēreni izteiktas un izzuda bez ārstēšanas 4 stundu laikā pēc infūzijas pārtraukšanas. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: oftalmoloģiskie līdzekļi beta adrenoreceptoru blokatori timolols, kombinācijas, ATĶ kods: S01ED51 Darbības mehānisms Xalacom sastāv no divām sastāvdaļām: latanoprosta un timolola maleāta. Šīs abas sastāvdaļas pazemina paaugstinātu intraokulāro spiedienu (IOS) ar dažādu darbības mehānismu palīdzību, un apvienotā ietekme izraisa papildu IOS pazemināšanos, salīdzinot ar atsevišķu katras sastāvdaļas lietošanu. Latanoprosts prostaglandīna F 2alfa analogs ir selektīvs prostanoīdu FP receptoru agonists, kas pazemina IOS, palielinot intraokulārā šķidruma atteci. Svarīgākais darbības mehānisms ir palielinātā uveosklerālā attece. Cilvēkam novērots, ka nedaudz palielinās arī atteces spēja (samazinās trabekulārās zonas atteces pretestība). Latanoprosts būtiski neietekmē intraokulārā šķidruma veidošanos, asiņu un šķidruma barjeru un intraokulāro asinsriti. Ilgstoša latanoprosta lietošana acīs pērtiķiem, kuriem bija veikta ekstrakapsulāra lēcas ekstrakcija, neietekmēja tīklenes asinsvadus, kas tika noteikts fluorescentā angiogrāfijā. Īslaicīgas ārstēšanas laikā latanoprosts neizraisīja fluoresceīna noplūdi cilvēka acs mugurējā daļā pseidofakijas gadījumā. Timolols ir beta-1 un beta-2 (neselektīvs) adrenoreceptoru blokators, kam nepiemīt būtiska iekšēja simpatomimētiska darbība, tieša nomācoša ietekme uz miokardu un membrānu stabilizējoša darbība. Timolols pazemina IOS, mazinot šķidruma veidošanos skropstiņepitēlijā. - 8 -
Precīzs darbības mehānisms nav pilnībā noskaidrots, taču iespējama endogēnās beta adrenerģiskās stimulācijas izraisīta palielinātā cikliskā AMF sintēzes kavēšana. Atklāts, ka timolols būtiski neietekmē asiņu un šķidruma barjeras plazmas olbaltumu caurlaidību. Trušiem timolols pēc ilgstošas lietošanas neietekmēja reģionālo acu asinsriti. Farmakodinamiskā iedarbība Klīniskā iedarbība Devu noteikšanas pētījumos Xalacom ievērojami vairāk samazināja vidējo diennakts IOS, salīdzinot ar monoterapijā lietotiem latanoprostu un timololu vienu reizi dienā. Divos labi kontrolētos dubultmaskētos sešu mēnešu ilgos klīniskos pētījumos Xalacom IOS pazeminošā darbība tika salīdzināta ar latanoprosta un timolola monoterapiju pacientiem, kuriem IOS bija vismaz 25 mm Hg vai augstāks. Pēc 2-4 nedēļu terapijas ar timololu (vidējā IOS pazemināšanās no randomizācijas brīža bija 5 mm Hg), pēc 6 mēnešu terapijas tika novērots papildus vidējā diennakts IOS pazemināšanās par 3,1 mmhg ar Xalacom, par 2,0 mmhg ar latanoprostu un par 0,6 mmhg ar timololu (lietotu divas reizes dienā). Xalacom izraisītā IOS pazemināšanās saglabājās šo pētījumu 6 mēnešu pagarinājuma atklātajā fāzē. Pieejamie dati liecina, ka vakara deva ir iedarbīgāka IOS pazemināšanā, nekā lietojot no rīta. Tomēr izlemjot par nozīmēšanu vakarā vai no rīta, jāņem vērā pacienta paradumi un dzīves stils. Jāņem vērā, ka pie fiksētās kombinācijas nepietiekamas efektivitātes, varētu būt efektīva timolola divas reizes dienā un latanoprosta vienu reizi dienā nozīmēšana. Xalacom darbība sākas stundas laikā un maksimālo efektu sasniedz 6 8 stundās. Adekvātu IOS pazeminošu efektu novēroja līdz 24 stundām pēc devas lietošanas vairākkārtēju devu lietošanas gadījumā. 5.2. Farmakokinētiskās īpašības Latanoprosts Latanoprosts ir izopropilestera priekšzāles, kas pašas ir neaktīvas. Latanoprosts kļūst bioloģiski aktīvs hidrolizējoties par skābi, ko veic esterāzes radzenē. Pirmszāles labi uzsūcas radzenē un viss medikaments, kas nokļūst intraokulārajā šķidrumā, ejot cauri radzenei hidrolizējas. Pētījumi ar cilvēkiem norāda, ka maksimālā apmēram 15-30 ng/ml koncentrācija intraokulārā šķidrumā tiek sasniegta aptuveni divas stundas pēc ārīgas latanoprosta monopreparāta lietošanas. Pēc ārīgas lietošanas pērtiķiem latanoprosts izplatās galvenokārt acs priekšējā daļā, konjunktīvā un acu plakstiņos. Latanoprosta skābes plazmas klīrenss ir 0,40 l/h/kg, tai ir mazs izkliedes tilpums (0,16 l/kg), izraisot īsu eliminācijas pusperiodu no plazmas (17 minūtes). Pēc ārīgas lietošanas acī latanoprosta skābes sistēmiskā bioloģiskā pieejamība ir 45%. 87% latanoprosta skābes saistās ar plazmas olbaltumiem. Acī latanoprosts praktiski nemetabolizējas. Galvenais metabolisms notiek aknās. Galvenajiem metabolītiem 1,2-dinor- un 1,2,3,4-tetranormetabolītiem pētījumos ar dzīvniekiem nav novērota bioloģiska aktivitāte, vai tā ir vāja. Šie metabolīti tiek izvadīti pārsvarā ar urīnu. Timolols Maksimālā timolola koncentrācija intraokulārā šķidrumā tiek sasniegta apmēram 1 stundas laikā pēc ārīgas acu pilienu lietošanas. Daļa devas uzsūcas sistēmiski un maksimālo 1 ng/ml koncentrāciju plazmā sasniedz 10 20 minūtes pēc ārīgas viena piliena lietošanas katrā acī reizi dienā (300 mikrogrami dienā). Timolola eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 6 stundas. Timolols plaši metabolizējas aknās. Metabolīti tiek izvadīti urīnā kopā ar nelielu daudzumu nemainīta timolola. - 9 -
Xalacom Nav novērota farmakokinētiska mijiedarbība starp latanoprostu un timololu, kaut gan 1 4 stundas pēc Xalacom lietošanas tika novērota, apmēram, divkārt lielāka latanoprosta skābes koncentrācija intraokulārā šķidrumā, salīdzinot ar monoterapiju. 5.3. Preklīniskie dati par drošumu Atsevišķo sastāvdaļu okulārās un sistēmiskās īpašības attiecībā pret drošumu ir labi noskaidrotas. Trušiem, ko ārīgi ārstēja ar noteiktu kombināciju vai ar vienlaikus lietotiem latanoprosta un timolola acu šķīdumiem, nenovēroja nelabvēlīgu okulāru vai sistēmisku iedarbību. Drošuma farmakoloģiskie, genotoksicitātes un kancerogenitātes pētījumi ar katru sastāvdaļu nav atklājuši īpašu bīstamību cilvēkam. Latanoprosts neietekmēja radzenes ievainojumu sadzīšanu trušu acīs, kamēr timolols, ievadīts biežāk, nekā vienu reizi dienā, trušu un pērtiķu acīs procesu palēnināja. Latanoprosts neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu auglību, un tam nebija teratogēna iedarbība attiecībā uz žurkām un trušiem. Žurkām netika konstatēta embriotoksicitāte pēc līdz pat 250 mikrogramu/kg/dienā intravenozas ievadīšanas. Taču latanoprosts izraisa augļa embrija toksicitāti, kas raksturojas ar palielinātu vēlo rezorbciju un abortu, kā arī samazinātu augļa svaru, trušiem pie intravenozām devām 5 mikrogrami/kg/dienā (apmēram 100 klīniskās devas) un vairāk. Timolols neuzrādīja ietekmi uz žurku tēviņu un mātīšu auglību, kā arī teratogēno potenciālu pelēm, žurkām un trušiem. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Nātrija hlorīds Benzalkonija hlorīds Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts (E339i) Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts (E339ii) Sālsskābes vai nātrija hidroksīda šķīdums (ph 6.0 pielāgošanai) Ūdens injekcijām 6.2. Nesaderība In vitro pētījumos novērota nogulšņu veidošanās, ja acu pilieni, kas satur tiomersālu tiek sajaukti ar Xalacom. Ja šādas zāles tiek lietotas vienlaicīgi ar Xalacom, acu pilienus jālieto ar intervālu vismaz 5 minūtes. 6.3. Uzglabāšanas laiks 2 gadi Uzglabāšanas laiks pēc pudelītes atvēršanas: 4 nedēļas. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2 o C 8 o C). Sargāt no gaismas. Pēc pudelītes atvēršanas uzglabāt temperatūrā līdz 25 o C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai sargātu no gaismas. Xalacom jāizlieto 4 nedēļu laikā pēc pudelītes pirmās atvēršanas. - 10 -
6.5. Iepakojuma veids un saturs Zema blīvuma polietilēna pudelīte (5 ml) ar pilinātājuzgali un skrūvējamu vāciņu un polietilēna virsējo vāciņu, kura bojājums liecina par pudelītes atvēršanu. Katrā pudelītē ir 2,5 ml acu pilienu, šķīduma. Iepakojuma lielumi: 1 x 2,5 ml 3 x 2,5 ml 6 x 2,5 ml Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Pirms lietošanas jānoņem virsējais vāciņš. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pfizer Europe MA EEIG, Sandwich, Kent CT13 9NJ Lielbritānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 03-0418 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2003. gada 24. oktobris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 24. oktobris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS 04/2014-11 -