ZĀĻU APRAKSTS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS TERBISIL 250 mg tabletes 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viena tablete satur 281,25 mg terbinafīna hidrohlorīda (terbinafini hydrochloridum) atbilst 250 mg terbinafīna (Terbinafinum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1. 3. ZĀĻU FORMA Tablete Baltā vai gandrīz baltā krāsā, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar dalījuma līniju vienā pusē un iegravējumu 250 otrā pusē. Lūzuma virsma ir baltā vai gandrīz baltā krāsā. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas 1. Dermatofītu izraisīta sēnīšu infekcija, kā piemēram, Tinea corporis, Tinea cruris un Tinea pedis, kas jutīga uz Terbisil 250 mg tabletēm, kad nepieciešama infekcijas lokalizācijai, smagumam un plašumam atbilstoša terapija. 2. Onihomikozes ārstēšanai Piezīme: Iekšķīgi lietojamās Terbisil 250 mg tabletes nav efektīvas Pityriasis versicolor gadījumā. Lietojot pretsēņu preparātus, jāņem vērā oficiālās vadlīnijas. 4.2 Devas un lietošanas veids Nozīmēšanas veids: iekšķīgi Ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no indikācijas un infekcijas smaguma. Pieaugušie 250 mg reizi dienā. Ādas infekcijas Iespējamais ārstēšanas ilgums Tinea pedis, Tinea corporis un Tinea cruris ir 2 līdz 4 nedēļas. Tinea pedis (starppirkstu, pēdas apakšas/mokasīnu tipa infekcija): ieteicamais ārstēšanas ilgums var būt līdz 6 nedēļām. 1
Pilnīga infekcijas simptomu izzušana var būt vērojama tikai vairākas nedēļas pēc mikoloģiskās ārstēšanas. Onihomikoze Ārstēšanas ilgums lielākai daļai pacientu ir no 6 nedēļām līdz 3 mēnešiem. Roku nagu onihomikoze: lielākajā daļā gadījumu ir pietiekams 6 nedēļu ilgs ārstniecības kurss. Kāju nagu onihomikoze: infekcijas ārstēšanai parasti pietiek ar 3 mēnešiem, lai gan dažiem pacientiem var būt nepieciešama ārstēšana 6 mēnešus vai ilgāk. Lēna nagu augšana pirmajās ārstēšanas nedēļās palīdz identificēt tos pacientus, kuriem nepieciešama ilgāka ārstēšana. Pilnīga pazīmju un simptomu izzušana nav sagaidāma dažas nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas; tā ir novērojama tika dažus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas, jo, lai ataugtu vesels nags, nepieciešams laiks. Bērniem un pusaudžiem (līdz 18 gadu vecumam) Tā kā nav pieredzes Terbisil 250 mg tablešu lietošanā bērniem, tās lietot nerekomendē. Lietošana pacientiem nieru darbības em Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss mazāks kā 50 ml/min vai seruma kreatinīns vairāk kā 300 micromol/l) jāsaņem puse no normālās devas. Lietošana pacientiem ar aknu darbības em Pacientiem ar aknu slimībām anamnēzē jāsaņem puse no normālās devas. Lietošana gados vecākiem pacientiem Nav pierādījumu, kas liecinātu, ka gados vecākiem pacientiem nepieciešama citāda deva. 4.3 Kontrindikācijas Zināma paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām. Smagi nieru bojājumi. Smagi aknu bojājumi. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Terbisil 250 mg tablešu izrakstīšanas, nepieciešama esošās aknu slimības novērtēšana. Hepatotoksicitāti var novērot pacientiem gan bez aknu darbības em, gan ar jau esošiem aknu darbības em. Retos gadījumos ziņots par holestāzi un hepatītu, kas parasti rodas divu mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas. Ja pacientam ir pazīmes vai simptomi, kas varētu liecināt par aknu darbības em, piemēram, nieze, neizskaidrojams pastāvīgs nelabums, ēstgribas trūkums vai nogurums, dzelte, vemšana, nogurums, sāpes vēderā vai tumšs urīns, vai gaiši izkārnījumi, jāpārbauda šo simptomu iespējamā hepatiskā izcelsme un jāpārtrauc Terbisil 250 mg tablešu terapija (skatīt apakšpunktu 4.8 Nevēlamās blakusparādības ). Pacientiem, kas lieto Terbisil 250 mg tabletes un kam rodas stiprs drudzis vai rīkles iekaisums, jāizmeklē iespējamā hematoloģiskā reakcija. 2
Atsevišķas devas farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar esošu aknu slimību liecina, ka terbinafīna klīrenss viņiem var būt samazināts par apmēram 50% (skatīt apakšpunktu 5.2). Terapeitiska terbinafīna lietošana pacientiem ar hronisku vai aktīvu aknu slimību prospektīvos klīniskos pētījumos nav analizēta, tādēļ šādiem pacientiem nav ieteicama. Pacientiem ar psoriāzi Terbisil 250 mg tabletes jālieto ar piesardzību, jo ļoti retos gadījumos ir ziņots par psoriāzes paasinājumu. Terbinafīns ir spēcīgs izoenzīma CYP2D6 inhibitors, un tas jāņem vērā, terbinafīnu kombinējot ar zālēm, ko metabolizē šis izoenzīms un kuru devas tiek titrētas individuāli (skatīt apakšpunktu 4.5). Var būt nepieciešama devas pielāgošana. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Terbinafīna plazmas klīrensu var paātrināt zāles, kas inducē metabolismu (piemēram, rifampicīns), un var inhibēt zāles, kas inhibē citohromu P450 (piemēram, cimetidīns). Ja nepieciešama šādu vielu vienlaicīga lietošana, var būt nepieciešams terbinafīna devu attiecīgi piemērot. Zāles, kas inhibē CYP2D6, CYP1A2 un CYP3A4, piemēram, ketokonazols, cimetidīns, kvinidīns, eritromicīns un greipfrūtu sula var palielināt propafenona hidrohlorīda līmeni. Ja propafenona hidrohlorīdu nozīmē ar šo enzīmu inhibitoriem, pacienti rūpīgi jāmonitorē un deva attiecīgi jāpiemēro. In vitro un in vitro pētījumi liecina, ka terbinafīns inhibē CYP2D6 mediēto metabolismu. Šī iemesla dēļ ir svarīgi novērot pacientus, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar zālēm, ko galvenokārt metabolizē šis enzīms, piemēram, tricikliskiem antidepresantiem, β-blokatoriem, selektīviem serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem un B tipa monoamīnoksidāzes inhibitoriem, ja vienlaicīgi lietotajām zālēm ir šaurs terapeitiskais indekss. Citos in vitro un klīniskos pētījumos terbinafīns uzrāda nelielu spēju inhibēt vai inducēt citu citohroma P450 enzīmu metabolizētu zāļu (piem., ciklosporīna, tolbutamīna, terfenadīna, triazolāma, perorālo kontracepcijas līdzekļu) klīrensu. Dažos gadījumos ir ziņots par menstruāliem em, piemēram, starpmenstruālu asiņošanu un neregulāru ciklu, pacientēm, kas lieto terbinafīnu vienlaicīgi ar perorāliem kontracepcijas līdzekļiem. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Augļa toksicitātes un auglības pētījumos ar dzīvniekiem blakusparādības nav novērotas. Grūtniecība Nav klīniskas pieredzes par terbinafīna lietošanu grūtniecēm, tādēļ grūtniecības laikā terbinafīnu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams. Laktācija 3
Terbinafīns izdalās ar mātes pienu, tādēļ mātes nedrīkst lietot Terbisil 250 mg tabletes zīdīšanas laikā. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Terbisil 250 mg tabletes neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. 4.8 Nevēlamās blakusparādības Nevēlamās blakusparādības parasti ir vieglas vai vidēji smagas un pārejošas. Novērotas sekojošas blakusparādības klīnisko pētījumu laikā vai pēcmārketinga periodā. Blakusparādību biežums iedalīts, izmantojot sekojošus nosacījumus: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100, <1/10); retāk (1/1000, <1/100); reti (1/10 000, <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), ieskaitot atsevišķus ziņojumus. Biežums Primārā sistēma Orgānu klase Asins un limfatiskās sistēmas Imūnās sistēmas Psihiski Nervu sistēmas Kuņģa-zarnu trakta Aknu un/vai žultsceļu Bieži >1/100, <1/10 Galvassāpes Kuņģa-zarnu trakta darbības (pilnuma sajūta, apetītes zudums, nelielas sāpes vēderā, caureja, dispepsija, slikta dūša) Retāk >1/1000, <1/100 Garšas sajūtas, ieskaitot garšas sajūtas zudumu, kas parasti lēni atjaunojas, pārtraucot lietošanu. Ziņots par ļoti retiem ilgstošiem garšas sajūtas em, kas dažreiz noved pie samazinātas ēdiena uzņemšanas un svara zuduma. Reti >1/10 000, <1/1000 Reibonis Hipoestēzija Parestēzija Ziņots par nopietniem aknu funkcijas traucējumu gadījumiem, ieskaitot dzelti, holestāzi un hepatītu. Ja attīstās aknu disfunkcija, ārstēšana ar terbinafīnu jāpārtrauc Ļoti reti <1/10 000 Agranulocitoze Neitropēnija Trombocitopēnija Anafilaktiska reakcija(ieskaitot angioedēmu) Ādas un sistēmas sarkanā vilkēde Psihiski kā trauksme un depresija Nezināmi 4
Ādas un zemādas audu bojājumi Nenozīmīgas ādas reakcijas (izsitumi, nātrene (skat. apakšpunktu 4.4). Ļoti retos gadījumos ziņots par smagiem aknu bojājumiem (dažkārt ar letālu iznākumu vai nepieciešamību pēc aknu transplantācijas). Vairumā aknu bojājuma gadījumu pacientiem bija nopietnas sistēmiskas saslimšanas un cēloniskā sakarība ar terbinafīna lietošanu bija apšaubāma. Angioneirotiska tūska Nopietnas ādas reakcijas Fotosensitivitātes reakcija Stīvensa-Džonsona sindroms Toksiska epidermālā nekrolīze Ja progresē izsitumi, ārstēšana ar terbinafīnu jāpārtrauc Psoriāzei līdzīgi izsitumi vai psoriāzes paasināšanās Nopietnas ādas reakcijas (piem., akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze) Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji un reakcijas ievadīšanas vietā Artralģija Mialģija Nespēks Nogurums 4.9 Pārdozēšana Ziņots par dažiem pārdozēšanas gadījumiem (līdz 5 g), kas izraisīja galvassāpes, sliktu dūšu, sāpes vēderā un reiboni. Ieteicamā pārdozēšanas ārstēšana sastāv no aktīvās vielas izvadīšanas, pirmkārt ar aktīvās ogles lietošanu, un, ja nepieciešams, atbilstošas simptomātiskas uzturošas terapijas palīdzību. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: dermatoloģiski līdzekļi, pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai. ATĶ kods: D01B A02 Terbinafīns ir alilamīns, kam piemīt plašs pretsēnīšu darbības spektrs. Zemā koncentrācijā terbinafīns ir fungicīds pret dermatofītiem, pelējumu un atsevišķām dimorfiskām sēnītēm. Aktivitāte pret rauga sēnītēm ir fungicīda vai fungistatiska, atkarībā no sugas. 5
Terbinafīns selektīvi kavē sēnīšu sterola biosintēzi agrā stadijā, inhibējot enzīmu - skvalēna epoksidāzi. Tas noved pie ergosterola trūkuma un skvalēna uzkrāšanās intracelulāri sēnīšu šūnas membrānā. Sēnīšu šūnu nāvi izraisa gan ergosterola trūkums, gan skvalēna uzkrāšanās. Lietojot perorāli, aktīvā viela koncentrējas ādā, matos un nagos tādā līmenī, kas saistīts ar fungicīdu aktivitāti. Nosakāmā koncentrācijā aktīvā viela paliek vēl 15-20 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Terbinafīnu lieto ādas un nagu sēnīšu infekciju, ko izraisa Trichophyton (piem., T. rubrum, T.mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis un Epidermophyton floccosum ārstēšanai. Tabulā norādītas minimālās inhibējošās koncentrācijas (MIC) diapazons pret dermatofītiem. Organisms MIC diapazons (µg/ml) Trichophyton rubrum 0,001 0,15 Trichophyton mentagrophytes 0,0001 0,05 Trichophyton verrucosum 0,001 0,006 Trichophyton violaceum 0,001 0,1 Microsporum canis 0,0001 0,1 Epidermophyton floccosum 0,001 0,05 Terbinafīns ir maziedarbīgs pret daudzām rauga sēnīšu sugām. Terbisil 250 mg tabletes pretēji lokāli nozīmētai ārstēšanai ar terbinafīnu, nav iedarbības uz Pityriasis (Tinea) versicolor. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Viena perorāla 250 mg terbinafīna deva rada vidējo plazmas koncentrāciju 0,97 µg/ml 1-2 stundu laikā pēc lietošanas. Uzsūkšanās pusperiods ir 0,8 stundas un izplatīšanās pusperiods ir 4,6 stundas. Terbinafīns izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām (99%). Terbinafīns ātri izplatās caur ādu un koncentrējas lipohīlajā stratum corneum. Terbinafīns izdalās arī taukos, tādējādi sasniedzot augstu koncentrāciju matu folikulos, matos un ādas daļās ar augstu sebumu izdalošo dziedzeru skaitu. Ir arī pierādījumi, ka dažas nedēļās pēc terapijas uzsākšanas terbinafīns izplatās nagu plāksnēs. Terbinafīns tiek ātri metabolizēts ar CYP-izoenzīmiem, galvenokārt ar CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 un CYP2C19. Bioloģiskās pārveidošanās rezultātā rodas metabolīti bez pretsēnīšu iedarbības, kas tiek izvadīti galvenokārt ar urīnu. Eliminācijas pusperiods ir apmēram 17 stundas. Nav pierādījumu par uzkrāšanos plazmā. Nav novērotas no vecuma atkarīgas farmakokinētikas izmaiņas, taču eliminācijas ātrums var samazināties pacientiem ar nieru vai aknu darbības em, izraisot augstāku terbinafīna līmeni asinīs. Klīniskie pētījumi pēc vienas devas parādīja, ka terbinafīna izdalīšanās pacientiem ar iepriekš esošu vidēju līdz smagu aknu bojājumu var būt samazināta līdz 50 %. 6
Terbinafīna biopieejamību barības uzņemšana ietekmē maz, tāpēc devas pielāgošana nav nepieciešama. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Terbinafīna aptuvenā LD 50 vērtība ir virs 4 g/kg gan pelēm, gan žurkām. Ilgtermiņa pētījumos (līdz 1 gadam) ar žurkām un suņiem netika novērota izteikta toksiska ietekme, perorāli lietojot devas līdz 100 mg/kg dienā. Lietojot lielas perorālas devas, aknas un, iespējams, arī nieres tika noteiktas par potenciālo mērķa orgānu. Divus gadus ilgs perorāls kancerogenitātes pētījums ar pelēm neliecināja par neoplastisku vai cita veida patoloģisku ietekmi, kas saistīta ar ārstēšanu ar devu līdz 130 mg/kg dienā (tēviņiem) un 156 mg/kg dienā (mātītēm). Divus gadus ilgā perorālā kancerogenitātes pētījumā ar žurkām pie augstākā līmeņa 69 mg/kg dienā, pie kura sistēmiskā ekspozīcija bija līdzīga klīniskai ekspozīcijai, tika novērota paaugstināta aknu audzēju sastopamība tēviņiem. Audzēja attīstības mehānisms nav noteikts. Klīniskā nozīme nav zināma. Izmaiņas, kas varētu būt saistītas ar peroksisomu proliferāciju, bija sugu specifiskas, jo tās netika novērotas kancerogenitātes pētījumos ar pelēm, suņiem vai pērtiķiem. Lielu devu pētījumos ar pērtiķiem, lietojot augstākās devas (netoksiska efekta līmenis 50 mg/kg), tika novēroti refrakcijas tīklenē. Šie bija saistīti ar terbinafīna metabolīta klātbūtni acs audos, un, pārtraucot lietot aktīvo vielu, tie izzuda. Tie nebija saistīti ar histoloģiskām izmaiņām. Genotoksicitātes standarta testi in vitro un in vivo neatklāja ne mutagēnu, ne klastogēnu ietekmi. Nekāda nelabvēlīga ietekme uz auglību vai citiem reproduktīvajiem parametriem pētījumos ar žurkām vai trušiem netika atrasta. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Mikrokristāliska celuloze Hipromelloze Nātrija cietes glikolāts (A tips) Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts. 6.2 Nesaderība Nav piemērojama. 6.3 Uzglabāšanas laiks 5 gadi 7
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. 6.5 Iepakojuma veids un saturs PVH/Al blisteris. Viena blistera loksne satur 14 tabletes. Viena vai divas blistera loksnes ir iepakotas vienā salokāmā kartona kārbiņā. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Gedeon Richter Plc. H-1103 Budapest Gyömröi út 19-21. Ungārija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 03-0140 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2003. gada 19. maijs. 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS 2008/12 8